Combivent (Čeština)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

Mechanismus účinku

Ipratropium bromid

Ipratropium bromid je anticholinergní (parasympatholytic) agent, který na základě studií na zvířatech,zdá se, brání vagally-zprostředkované reflexy tím, že záměrné působení acetylcholinu, vysílač agent propuštěn na neuromuskulární křižovatky v plicích. Anticholinergika brání zvýšení intracelulární koncentraceoca++, která je způsobena interakcí acetylcholinu s muskarinickýmireceptory na bronchiálním hladkém svalu.,

Albuterol sulfát

In vitro a in vivo farmakologické studie prokázaly, že albuterol má přednostní vliv na beta2-adrenergní receptory ve srovnání s isoproterenol. Zatímco je známo, že beta2-adrenergicreceptors jsou převládající receptory na bronchiální hladký sval, nedávný dataindicate, že je populace beta2-receptory v lidském srdci whichcomprise mezi 10% a 50% srdečních beta-adrenergní receptory. Precisefunkce těchto receptorů však ještě není stanovena (viz varování).,

Aktivace beta2-adrenergní receptory hladkých svalů dýchacích cest vede k aktivaci adenylyl cyclaseand ke zvýšení intracelulární koncentrace cyklický 3′,5′-adenosin monofosfát (cyklický AMP). Toto zvýšení cyklického AMP vede k aktivacikinázy proteinu a, která inhibuje fosforylaci myosinu a nižšíintracelulární koncentrace iontového vápníku, což vede k relaxaci. Albuterolrelaxuje hladké svaly všech dýchacích cest, od průdušnice až po terminálbronchioly., Albuterol působí jako funkční antagonista k uvolnění dýchacích cestirrespektiva spasmogenu, čímž chrání před allbronchokonstrikčními problémy. Zvýšené koncentrace cyklických AMP jsou takéspojené s inhibicí uvolňování mediátorů z žírných buněk vvzduch.

ve většině klinických studií bylo prokázáno, že Albuterol má více relaxačního účinku bronchiálního hladkého svalstva nežisoproterenol ve srovnatelných dávkách a zároveň produkuje méně kardiovaskulárních účinků.,Všechny beta-adrenergní léky, včetně sulfátu albuterol, však mohou u některých pacientů vyvolat výrazný kardiovaskulární účinek (viz opatření).

COMBIVENT Inhalace Aerosolu

Combivent® (ipratropium bromid a albuterol sulfát) Inhalační Aerosol se očekává, že k maximalizaci responseto léčby u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) reducingbronchospasm přes dvě zřetelně odlišné mechanismy, anticholinergní(parasympatholytic) a sympatomimetika., Současné podávání obou ananticholinergic (ipratropium bromid) a beta2-sympatomimetika (albuterolsulfate) je navržen tak, aby prospěch pacienta tím, že produkuje greaterbronchodilator efekt, než když buď lék se používá sám na itsrecommended dávkování.

farmakokinetika

ipratropiumbromid

velká část podané dávky se spolkne, jak ukazují studie fekálního vylučování. Ipratropiumbromid je akvartérní Amin., Není snadno absorbován do systémového oběhu ani z povrchu plic, ani z gastrointestinálního traktu, jakopotvrzené studiemi hladiny krve a vylučování ledvin. Plazmatické hladiny ipratropiumbromidu byly pod hranicí citlivosti testu 100 pg / ml.

poločas eliminace je přibližně 2 hodiny po inhalaci nebo intravenózním podání. Ipratropiumbromid je minimálně vázán (0 až 9% in vitro) na plazmatický albumin a α1-kyselinu glycoprotein.It je částečně metabolizován na neaktivní produkty esterové hydrolýzy., Následujícíintravenózní podání je přibližně polovina dávky vyloučenanezměněné v moči. Autoradiografické studie na potkanech ukázaly, žepratropiumbromid neproniká hematoencefalickou bariérou.

Albuterol sulfát

Albuterol působí déle než isoproterenol u většiny pacientů, protože to není substrátem pro cellularuptake procesy pro katecholaminy, ani pro metabolismus tím, že katechol-O-methyltransferázy. Místo toho je léčivo konjugovaně metabolizováno na albuterol4 ‚ – o-sulfát.,

Ve farmakokinetické studii u 12 zdravých mužských dobrovolníků dvou inhalace albuterolu sulfát, 103 mcg dávka/inhalace přes themouthpiece, maximální plazmatické albuterol koncentracích od 419 802 pg/mL(průměrná 599 ± 122 pg/mL) byly získány během tří hourspost-podání. Po tomto podání jednotlivé dávky, 30.8 ±10.2% odhadované náustek dávky bylo vyloučeno v nezměněné 24-hoururine. Vzhledem k tomu, že albuterol sulfát je rychle a zcela absorbován, tato studiemohl rozlišovat mezi plicní a gastrointestinální absorpcí.,

intravenózní farmakokinetika albuterolu byla studována u srovnatelné skupiny 16 zdravých mužských dobrovolníků; střední terminální poločas při 30minutové infuzi 1, 5 mg byl 3, 9 hodiny s průměrnou clearance 439 mL/min / 1, 73 m2.

intravenózní studie albuterolu u potkanů prokázaly, že albuterol překročil hematoencefalickou bariéru a dosáhl koncentrací mozkuve výši přibližně 5% plazmatických koncentrací. Ve strukturách mimo bariérkrev-mozek (epifýza a hypofýza), lék dosáhlkoncentrace více než 100krát v celém mozku.,studie

u těhotných potkanů s tritizovaným albuteroldemonstruje, že přibližně 10% cirkulujícího mateřského léčiva bylo přeneseno na plod. Dispozice ve fetálních plicích byla srovnatelná s mateřskýmplic, ale dispozice jater plodu byla 1% mateřských jaterních hladin.

Studie u laboratorních zvířat (miniprasata, hlodavců a psů)ukázaly, že výskyt srdečních arytmií a náhlé smrti (withhistologic důkazy nekrózy myokardu), kdy beta-agonisté andmethylxanthines byly podávány současně., Význam těchto definic při aplikaci na člověka není znám.

COMBIVENT Inhalace Aerosolu

crossover farmakokinetické studii u 12 zdravých malevolunteers srovnání vzor vstřebávání a vylučování dvou inhalationsof Combivent® (ipratropium bromid a albuterol sulfát) Inhalační Aerosol na dvou aktivních složek jednotlivě, při podávání ipratropiumbromide a albuterol sulfát z jednoho kanystru ne significantlyalter systémovou absorpci buď komponentu.,

hladiny Ipratropium bromidu zůstaly pod detekovatelnými limity (< 100 pg/mL). Maximální hladina albuterolu získaná během 3 hodinpost-podání bylo 492 ± 132 pg / ml. Po tomto jediném podání bylo 27, 1 ± 5, 7% odhadované dávky náustku v 24hodinovém moči nezměněno. Z farmakokinetického hlediska,synergické účinnosti COMBIVENT Inhalační Aerosol je pravděpodobně způsobeno toa místní efekt na muskarinové a beta2-adrenergní receptory v plicích.,

Zvláštní Populace

farmakokinetiku Combivent® (ipratropium bromid andalbuterol sulfát) Inhalační Aerosol nebo ipratropium-bromid nejsou beenstudied u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebo u starších pacientů (viz bezpečnostní OPATŘENÍ).

lékové interakce

nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie k vyhodnocení potenciálních lékových interakcí.

Farmakodynamika

Ipratropium bromid

bronchodilatace po inhalaci přípravku ipratropiumbromide je především místní, site-specific efekt, nikoliv systémové.,

Kontrolované klinické studie prokázaly, že ipratropium bromid nemění ani očista sliznic odbavení nebo volumeor viskozity sekretu respiračního traktu. Ve studiích bez pozitivní kontroly ipratropiumbromid nezměnil velikost, ubytování ani zrakovou ostrost žáků (viz nežádoucí účinky).

studie ventilace / perfúze neprokázaly žádné klinickyvýznamné účinky na výměnu plicního plynu nebo napětí arteriálního kyslíku. Při doporučených dávkách neprodukuje ipratropiumbromid klinicky významnézměny tepové frekvence nebo krevního tlaku.,

Klinické Studie

Ve dvou 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, aktivní-controlledclinical studiích, 1067 pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí(CHOPN) byly hodnoceny pro bronchodilatační účinnosti COMBIVENT InhalationAerosol (358 pacientů), ve srovnání se svými komponenty, ipratropium bromid(362 pacientů) a albuterol sulfát (347 pacientů).,

Sériové měření FEV1 (níže zobrazené jako procenta changefrom test-den baseline) prokázala, že COMBIVENT Inhalační Aerosol producedsignificantly větší zlepšení plicní funkce než ipratropiumbromide nebo albuterol sulfát pokud je podáván samostatně. Střední doba do nástupu 15% zvýšení FEV1 bylo 15 minut a střední doba do vrcholu FEV1 byla jedna pro inhalační Aerosol COMBIVENT a jeho složky., Medián durationof účinek jako měřený FEV1 bylo 4 až 5 hodin pro COMBIVENT Inhalace Aerosolcompared do 4 hodin, ipratropium bromid a 3 hodiny na albuterol sulfát.,Změny v nastaveném Meana FEV1 od Test-DayBaseline – koncový bod Analýzy Hodnocených Dat Nastavit

Tyto studie prokázaly, že každá součást Combivent® (ipratropium bromid a albuterol sulfát)Inhalační Aerosol přispěl k zlepšení plicní functionproduced kombinací, a to zejména během prvních 4 až 5 hodin afterdosing, a to COMBIVENT Inhalační Aerosol byl výrazně více účelnější než ipratropium bromid nebo albuterol sulfát podáván samostatně.,

Ve 2 kontrolovaných 12-weekstudies, COMBIVENT Inhalační Aerosol nepřinesla žádnou změnu v thesecondary parametry účinnosti včetně skóre příznaků, lékař globalassessments a ráno PEFR, které byly sledovány po celé studyperiod.