Combivent (Deutsch)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

Wirkmechanismus

Ipratropiumbromid

Ipratropiumbromid ist ein anticholinerges (parasympatholytisches) Mittel, das auf der Grundlage von Tierversuchen vagal vermittelte Reflexe zu hemmen scheint,indem es die Wirkung von Acetylcholin antagonisiert, dem Transmitter-Mittel, das an den neuromuskulären Verbindungen in der Lunge freigesetzt wird. Anticholinergika verhindern die Erhöhung der intrazellulären Konzentrationvon Ca++ , die durch Wechselwirkung von Acetylcholin mit den Muscarinicrezeptoren auf bronchiale glatte Muskulatur verursacht wird.,

Albuterolsulfat

In-vitro-Studien und In-vivo-pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Albuterol im Vergleich zu Isoproterenol eine bevorzugte Wirkung auf beta2-adrenerge Rezeptoren hat. Während anerkannt wird, dass beta2-Adrenergerezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren auf der glatten Bronchialmuskulatur sind, deuten jüngste Daten darauf hin, dass es im menschlichen Herzen eine Population von Beta2-Rezeptoren gibt, dieüber 10% bis 50% der beta-adrenergen Herzrezeptoren überraschen. Die genaue Funktion dieser Rezeptoren ist jedoch noch nicht festgelegt (siehe WARNHINWEISE).,

Die Aktivierung von beta2-adrenergen Rezeptoren auf der glatten Muskulatur der Atemwege führt zur Aktivierung von Adenylylcyclaseund zu einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von cyclischem-3′,5′-Adenosinmonophosphat (cyclischem AMP). Dieser Anstieg der zyklischen AMP führt zur Aktivierungvon Proteinkinase A, die die Phosphorylierung von Myosin hemmt und niedrigsintrazelluläre ionische Calciumkonzentrationen, was zu einer Entspannung führt. Albuterolrelaxiert die glatte Muskulatur aller Atemwege, von der Luftröhre bis zu den Endenbronchiolen., Albuterol wirkt als funktioneller Antagonist, um die Atemwegsreaktion des beteiligten Spasmogens zu entspannen und so vor allen zu schützenbronchokonstriktorischen Herausforderungen. Erhöhte zyklische AMP-Konzentrationen sind auchassoziiert mit der Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen in derweg.

Albuterol hat in den meisten klinischen Studien gezeigt, dass es bei vergleichbaren Dosen mehr bronchiale glatte Muskelentspannung hat als Isoproterenol, während es weniger kardiovaskuläre Wirkungen hervorruft.,Alle beta-adrenergen Arzneimittel, einschließlich Albuterolsulfat, können jedoch bei einigen Patienten einen signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

COMBIVENT Inhalation Aerosol

Combivent® (ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol wird erwartet, dass die response zu maximieren Behandlung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung(COPD) durch Reduzierenbronchospasmus durch zwei deutlich unterschiedliche Mechanismen, anticholinergic (parasympatholytic) und sympathomimetic., Die gleichzeitige Verabreichung von Ananticholinergika (Ipratropiumbromid) und Beta2-Sympathomimetika (Albuterolsulfat) soll dem Patienten zugute kommen, indem er eine größere bronchodilatatorische Wirkung erzielt als wenn eines der beiden Arzneimittel allein verwendet wirdempfehlte Dosierung.

Pharmakokinetik

Ipratropiumbromid

Ein Großteil der verabreichten Dosis wird verschluckt, wie fäkale Ausscheidungsstudien zeigen. Ipratropiumbromid ist aquaternäres Amin., Es wird weder von der Oberfläche der Lunge noch vom Gastrointestinaltrakt ohne weiteres in den systemischen Kreislauf aufgenommen, wie durch Blutspiegel-und Nierenausscheidungsstudien bestätigt. Die Plasmaspiegel von Ipratropiumbromid lagen unter der Testempfindlichkeitsgrenze von 100 pg / ml.

Die Halbwertszeit der Elimination beträgt etwa 2 Stunden nach Inhalation oder intravenöser Verabreichung. Ipratropiumbromid ist minimal (0 bis 9% in vitro) an Plasmaalbumin und α1-Säure gebunden glycoprotein.It wird teilweise zu inaktiven Esterhydrolyseprodukten metabolisiert., Nachintravenöser Verabreichung wird etwa die Hälfte der Dosis ausgescheidetunverändert im Urin. Autoradiographische Studien an Ratten haben gezeigt, Dassipratropiumbromid dringt nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein.

Albuterolsulfat

Albuterol wirkt bei den meisten Patienten länger als Isoproterenol, da es weder ein Substrat für die zellulären Aufnahmeprozesse für Katecholamine noch für den Metabolismus durch Katechol-O-Methyltransferase ist. Stattdessen wird das Medikament konjugativ zu Albuterol4′-O-Sulfat metabolisiert.,

In einer pharmakokinetischen Studie an 12 gesunden männlichen Freiwilligen vonzwei Inhalationen von Albuterolsulfat, 103 mcg Dosis/Inhalation durch diemouthpiece, Spitzen-Plasma-Albuterolkonzentrationen im Bereich von 419 bis 802 pg/ml(Mittelwert 599 ± 122 pg / ml) wurden innerhalb von drei Stunden erhalten. Nach dieser Einzeldosis wurden 30,8 ±10,2% der geschätzten Mundstückdosis unverändert in das 24-Stundenurin ausgeschieden. Da Albuterolsulfat schnell und vollständig resorbiert wird, diese Studiesollte nicht zwischen pulmonaler und gastrointestinaler Resorption unterscheiden.,

Die intravenöse Pharmakokinetik von Albuterol wurde in einer vergleichbaren Gruppe von 16 gesunden männlichen Freiwilligen untersucht; Die mittlere terminale Halbwertszeit nach einer 30-minütigen Infusion von 1,5 mg betrug 3,9 Stunden mit einer mittleren Clearance von 1,5 ml / min / 1,73 m2.

Intravenöse Albuterol-Studien an Ratten zeigten, dass Albuterol die Blut-Hirn-Schranke überquerte und Gehirnkonzentrationen erreichte, die etwa 5% der Plasmakonzentrationen ausmachten. In Strukturen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (Zirbeldrüse und Hypophyse) erreichte das Medikament mehr als das 100-fache der Konzentration im gesamten Gehirn.,

Studien an schwangeren Ratten mit tritiertem Albuterol zeigten, dass etwa 10% des zirkulierenden mütterlichen Arzneimittels auf den Fötus übertragen wurden. Die Disposition in den fetalen Lungen war vergleichbar mit mütterlichen Lungen, aber die fetale Leberdisposition betrug 1% des mütterlichen Leberspiegels.

Studien an Labortieren (Minipigs, Nagetieren und Hunden)haben das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Tod (mit histologischen Anzeichen einer Myokardnekrose) bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Agonisten Undmethylxanthinen gezeigt., Die Bedeutung dieser Erkenntnisse bei der Anwendung auf den Menschen ist unbekannt.

COMBIVENT Inhalation Aerosol

In einer Crossover pharmakokinetischen Studie in 12 gesunden malevolunteers Vergleich des Musters der Absorption und Ausscheidung von zwei Inhalationen von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol zudie beiden aktiven Komponenten einzeln, die Coadministration von Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat aus einem einzigen Kanisternicht signifikant die systemische Absorption einer der Komponenten.,

Ipratropiumbromidwerte blieben unter nachweisbaren Grenzwerten (< 100 pg / ml). Peak Albuterolspiegel innerhalb von 3 Stundenpost-Verabreichung betrug 492 ± 132 pg / ml. Nach dieser einmaligen Verabreichung wurden 27,1 ± 5,7% der geschätzten Mundstückdosis unverändert im 24-Stunden-Urin ausgeschieden. Aus pharmakokinetischer Sicht ist die synergistische Wirksamkeit von COMBIVENT Inhalationsaerosol wahrscheinlich auf eine lokale Wirkung auf die muskarinischen und beta2-adrenergen Rezeptoren in der Lunge zurückzuführen.,

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik von Combivent® (Ipratropiumbromid Undalbuterolsulfat) Inhalationsaerosol oder Ipratropiumbromid wurde bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz oder bei älteren Menschen nicht untersucht (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zur Bewertung potenzieller Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln durchgeführt.

Pharmakodynamik

Ipratropiumbromid

Die Bronchodilatation nach Inhalation von Ipratropiumbromid ist in erster Linie eine lokale, ortsspezifische Wirkung, keine systemische.,

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Ipratropiumbromid weder die mukoziliäre Clearance noch das Volumen oder die Viskosität von Atmungssekreten verändert. In Studien ohne positive Kontrolle veränderte Ipratropiumbromid die Pupillengröße,die Akkommodation oder die Sehschärfe nicht (siehe NEBENWIRKUNGEN).

Beatmungs – / Perfusionsstudien haben keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf den Lungengasaustausch oder die arterielle Sauerstoffspannung gezeigt. Bei Empfohlenen Dosen führt Ipratropiumbromid nicht zu klinisch Signifikantenveränderungen der Pulsfrequenz oder des Blutdrucks.,

Klinische Studien

In zwei 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studien wurden 1067 Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung(COPD) auf die bronchodilatatorische Wirksamkeit von COMBIVENT InhalationAerosol (358 Patienten) im Vergleich zu seinen Komponenten Ipratropiumbromid(362 Patienten) und Albuterolsulfat (347 Patienten) untersucht.,

Serielle FEV1-Messungen (siehe unten als prozentuale Veränderung gegenüber dem Testtagebeginn) zeigten, dass das Inhalationsaerosol mit COMBIVENT eine signifikant größere Verbesserung der Lungenfunktion hervorbrachte als Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat, wenn es separat verabreicht wurde. Die mittlere Zeit bis zum Beginn eines 15% igen Anstiegs von FEV1 betrug 15 Minuten und die mittlere Zeit bis zum Höhepunkt von FEV1 war eine Stunde für COMBIVENT Inhalationsaerosol und seine Komponenten., Die mittlere Wirkungsdauer, gemessen mit FEV1, betrug 4 bis 5 Stunden für COMBIVENT Inhalationsaerosol im Vergleich zu 4 Stunden für Ipratropiumbromid und 3 Stunden für Albuterolsulfat.,Änderung des angepassten Meana FEV1 aus Testtagebaseline-Endpunktanalyse des auswertbaren Datensatzes

Diese Studien zeigten, dass jede Komponente des Inhalationsaerosols von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat)zum verbesserung der Lungenfunktionproduziert durch die Kombination, insbesondere während der ersten 4 bis 5 Stunden Nachdosierung, und das COMBIVENT Inhalationsaerosol war signifikant wirksameres als Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat allein verabreicht.,

In den 2 kontrollierten 12-wöchigen Studien führte COMBIVENT Inhalationsaerosol zu keiner Veränderung dieser sekundären Wirksamkeitsparameter, einschließlich Symptombewertungen, ärztlichen Bewertungen und morgendlichen PEFR, die alle während des Studienzeitraums überwacht wurden.