Combivent (Português)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,brometo de ipratropio é um agente anticolinérgico (parassimpatolítico) que,com base em estudos em animais, parece inibir reflexos vagamente mediados antagonizando a acção da acetilcolina, o agente transmissor libertado nas junções neuromusculares do pulmão. Os anticolinérgicos previnem o aumento da concentração intracelular de Ca++, que é causada pela interacção da acetilcolina com os receptores muscarínicos no músculo liso brônquico.,estudos in vitro e estudos de farmacologia in vivo demonstraram que o albuterol tem um efeito preferencial nos receptores adrenérgicos beta2 comparativamente ao isoproterenol. Embora se reconheça que os receptores beta-2-adrenérgicos são os receptores predominantes do músculo bronquial liso, dados recentes indicam que existe uma população de receptores beta-2 no coração humano que se situa entre 10% e 50% dos receptores beta-adrenérgicos cardíacos. A precisefunção destes receptores, no entanto, ainda não está estabelecida (ver advertências).,a activação dos receptores beta2-adrenérgicos no músculo liso das vias aéreas leva à activação do adenil ciclase e a um aumento da concentração intracelular do monofosfato cíclico-3′,5′-adenosina (AMP cíclico). Este aumento da AMP cíclica leva à ativação da proteína cinase a, que inibe a fosforilação da miosina e reduz as concentrações iónicas iónicas iónicas, resultando num relaxamento. Albuterolrelaxa os músculos lisos de todas as vias aéreas, desde a traqueia até às terminalbronchioles., O Albuterol actua como um antagonista funcional para relaxar a resposta do ar ao espasmogénio envolvido, protegendo-se assim contra todos os desafios do bioconstritor. O aumento das concentrações de AMP cíclico também é associado à inibição da libertação de mediadores de mastócitos na via aérea.o Albuterol demonstrou, na maioria dos ensaios clínicos, ter mais efeito de relaxamento bronquial do músculo liso do que o isoproterenol em doses comparáveis, produzindo menos efeitos cardiovasculares.,Contudo, todos os fármacos beta-adrenérgicos, incluindo o sulfato de albuterol, podem produzir um efeito cardiovascular significativo em alguns doentes (ver precauções).

COMBIVENT Inalação de Aerossóis

Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Inalação de Aerossol é esperado para maximizar o responseto tratamento em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) por reducingbronchospasm através de dois distintamente diferentes mecanismos, anticolinérgico(parasympatholytic) e simpatomiméticos., Administração simultânea de ambos os ananticholinergic (brometo de ipratrópio) e um beta2-simpatomiméticos (albuterolsulfate) é projetado para beneficiar o paciente, produzindo um greaterbronchodilator efeito do que quando o medicamento é utilizado sozinho em itsrecommended dosagem.farmacocinética

farmacocinética

brometo de ipratropio

grande parte de uma dose administrada é ingerida como demonstrado pelos estudos de excreção fecal. Brometo de ipratropio é amina aquaternária., Não é facilmente absorvida pela circulação sistémica, quer a partir da superfície do pulmão, quer a partir do tracto gastrointestinal confirmado por estudos de nível sanguíneo e excreção renal. Os níveis plasmáticos de ipratropiumbromida estavam abaixo do limite de sensibilidade do ensaio de 100 pg/mL.a semi – vida de eliminação é de cerca de 2 horas após inalação ou administração intravenosa. A bromidrato de ipratropiumbromida liga-se minimamente (0 a 9% in vitro) à albumina plasmática e ao ácido α1-glycoprotein.It é parcialmente metabolizada em produtos inactivos de hidrólise de ésteres., Após a administração intravenosa, aproximadamente metade da dose é excretada na urina. Estudos autoradiográficos em ratos demonstraram que o brometo de tatipratropio não penetra na barreira hemato-encefálica.

sulfato de Albuterol

Albuterol actua mais tempo do que o isoproterenol na maioria dos doentes porque não é um substrato para os processos de catecolaminas nem para o metabolismo pela catecol-o-metiltransferase. Em vez disso, a droga é conjugativamente metabolizada em albuterol-o-sulfato.,

Em um estudo de farmacocinética em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino duas inalações de albuterol sulfate, 103 mcg dose/inalação através themouthpiece, o pico de plasma albuterol concentrações variando de 419 para 802 pg/mL(média 599 ± 122 pg/mL) foram obtidos dentro de três hourspost-administração. Após esta administração de dose única, 30, 8 ±10, 2% da dose bucal estimada foi excretada inalterada na 24 horasurina. Uma vez que o sulfato de albuterol é rápida e completamente absorvido, este estudo não pode distinguir entre absorção pulmonar e gastrointestinal.,

via Intravenosa farmacocinética de salbutamol foram estudados em acomparable grupo de 16 voluntários saudáveis do sexo masculino; a média de terminal meia-lifefollowing-se a 30 minutos de infusão de 1,5 mg foi de 3,9 horas, com uma média de folga of439 mL/min/1.73 m2.estudos de albuterol intravenoso em ratos demonstraram que o albuterol atravessou a barreira hemato-encefálica e atingiu concentrações cerebrais correspondentes a cerca de 5% das concentrações plasmáticas. Em estruturas fora da barreira sangue-cérebro (glândulas pineal e pituitária), a droga conseguiu concentrações mais de 100 vezes superiores às do cérebro inteiro.,estudos de

em ratos fêmeas grávidas com albuteroldemonstrou que aproximadamente 10% do fármaco materno circulante foi transferido para o feto. A disposição nos pulmões fetais foi comparável aos das mães, mas a disposição hepática fetal foi de 1% dos níveis hepáticos maternos.estudos em animais de laboratório (minipigos, roedores e cães)demonstraram a ocorrência de arritmias cardíacas e morte súbita (com evidência histórica de necrose do miocárdio) quando os agonistas beta e as metilxantinas foram administrados concomitantemente., Desconhece-se o significado destas definições quando aplicadas aos seres humanos.a co-administração de ipratropiumbromide e sulfato de albuterol a partir de uma única embalagem não prejudicou significativamente a absorção sistémica de qualquer um dos componentes.,os níveis de brometo de ipratropio permaneceram abaixo dos limites detectáveis( < 100 pg/mL). O nível máximo de albuterol obtido no período de 3 horas após a administração foi de 492 ± 132 pg / mL. Após esta administração única, 27, 1 ± 5, 7% da dose bucal estimada foi excretada inalterada na urina de 24 horas. Do ponto de vista farmacocinético,é provável que a eficácia sinérgica do aerossol COMBIVENTE por inalação se deva a um efeito local nos receptores muscarínicos e adrenérgicos beta2 nos pulmões.,

Populações Especiais

a farmacocinética do Combivent® (brometo de ipratropio e sulfato de balbuterol) não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ou renal ou em idosos (ver precauções).não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos para avaliar potenciais interacções medicamentosas.

farmacodinâmica

brometo de ipratropio

a broncodilatação após inalação de ipratropiumbromida é primariamente um efeito local específico, não Sistémico.,estudos clínicos controlados demonstraram que o brometo de ipratropio não altera a depuração mucociliária nem a viscosidade volumeosa das secreções respiratórias. Em estudos sem controlo positivo,o brometo de ipratropio não alterou a dimensão das pupilas, a acomodação ou a acuidade visual (ver reacções adversas).os estudos de ventilação / perfusão não revelaram efeitos clínicos significativos na permuta de gás pulmonar ou tensão arterial do oxigénio. Doses recomendadas, o brometo de ipratropio não produz alterações clinicamente significativas na frequência cardíaca ou na pressão arterial.,

Ensaios Clínicos

Em dois de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, ativo-controlledclinical ensaios, 1067 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica(DPOC) foram avaliados para o broncodilatador eficácia de COMBIVENT InhalationAerosol (358 pacientes) em comparação com a de seus componentes, brometo de ipratrópio(362 pacientes) e sulfato de albuterol (347 pacientes).,as medições em série do VEF1 (apresentadas em seguida como uma variação percentual em relação à linha de base do dia de ensaio) demonstraram que o aerossol COMBIVENTE por inalação produziu uma melhoria significativa da função pulmonar, comparativamente à bromidrato de ipratropiumbromide ou ao sulfato de albuterol, quando administrado separadamente. O tempo mediano para o aparecimento de um aumento de 15% no VEF1 foi de 15 minutos e o tempo mediano para atingir o pico do VEF1 foi de um só período Para aerossol por inalação e seus componentes., A duração mediana do efeito medido pelo VEF1 foi de 4 a 5 horas para aerossol COMBIVENTE por inalação, comparado com 4 horas para brometo de ipratropio e 3 horas para sulfato de albuterol.,Mudança na Ajustado Meana VEF1 de Teste-DayBaseline – Análise de ponto de Extremidade de Avaliáveis Conjunto de Dados

Estes estudos demonstraram que cada componente de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol)A inalação de Aerossol contribuído para a melhoria pulmonar functionproduced pela combinação, especialmente durante os primeiros 4 a 5 horas afterdosing, e que COMBIVENT Inalação de Aerossol foi significativamente mais effectivethan brometo de ipratrópio ou albuterol sulfate administrado sozinho.,nos 2 estudos controlados de 12 semanas, o aerossol COMBIVENTE por inalação não produziu qualquer alteração nos parâmetros de eficácia secundária, incluindo pontuações dos sintomas, avaliações globais para o médico e PEFR matinais, todos os quais foram monitorizados ao longo do período de estudo.