CLINICAL PHARMACOLOGY
COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,
作用機序
臭化イプラトロピウム
臭化イプラトロピウムは、動物実験に基づいて、肺の神経筋接合部で放出される伝達剤であるアセチルコリンの作用に拮抗することによって迷走神経介在反射を阻害するように見える抗コリン作用（副交感神経溶解）剤である。 抗コリン薬は，気管支平滑筋上のムスカリニクレセプターとアセチルコリンの相互作用によって引き起こされるＣａ＋＋の細胞内濃縮の増加を防止する。,
硫酸アルブテロール
in vitro研究およびin vivo薬理学研究では、アルブテロールがイソプロテレノールと比較してベータ2-アドレナリン受容体に対して優先効果を有することが実証されている。 Beta2-adrenergicreceptorsが気管支平滑筋の優勢な受容器であることが確認される間、最近のデータは心臓ベータadrenergic受容器の10%そして50%の間でwhichcomprise人間の中心にbeta2受容器の集団があることを示します。 しかしながら、これらの受容体の正確な機能はまだ確立されていない（警告を参照）。,
気道平滑筋上のベータ2-アドレナリン受容体の活性化は、アデニリルシクラーゼの活性化をもたらす環状-3’、5′-アデノシン一リン酸（環状AMP）の細胞内濃度 環状AMPのこの増加は弛緩に終ってmyosinおよびlowersintracellularイオンカルシウム集中のリン酸化を禁じるactivationofのプロテインキナーゼAをもたらします。 Albuterolrelaxes気管からの末端へのすべての航空路の平滑筋、bronchioles。, 従って機能ant抗薬としてAlbuterolは含まれるspasmogenのairwayirrespectiveを緩めるために機能しallbronchoconstrictorの挑戦に対して保護する。 増加したサイクリックAMP濃度はまた、空中における肥満細胞からのメディエーターの放出の阻害と関連している。
Albuterolはほとんどの臨床試験で少数の心血管の効果を作り出している間対等な線量でより多くの気管支平滑筋の弛緩の効果のthanisoproterenolをもたらすために示,但し、すべてのベータadrenergic薬剤は、albuterolの硫酸塩を含んで、何人かの患者のasignificant心血管の効果を作り出すことができます（注意を見て下さい）。
COMBIVENT吸入エアロゾル
Combivent®（臭化イプラトロピウムおよび硫酸アルブテロール）吸入エアロゾルは、抗コリン作動性（副交感神経溶解性）およびsympathomimeticの二つの明らかに異なるメカニズムによって気管支痙攣を減少させることによって、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者における治療の応答を最大化することが期待される。, Ananticholinergic（臭化ipratropium）およびbeta2sympathomimetic（albuterolsulfate）両方の同時管理はどちらかの薬剤がitsrecommended適量で単独で利用されるときよりgreaterbronchodilatorの効果の作成によって患者に寄与するように設
薬物動態
臭化イプラトロピウム
投与された用量の多くは、糞便排excretion試験によって示されるように飲み込まれる。 臭化イプラトロピウム（Ipratropium bromide）は、アミンである。, それは肺の表面または血レベルおよび腎臓の排泄物の調査によってasconfirmed胃腸地域からの全身循環に容易に吸収されません。 イプラトロピウムブロミドの血漿レベルは、100pg/mLのアッセイ感度限界を下回っていた。
排泄の半減期は、吸入または静脈内投与後約2時間である。 Ipratropiumbromideは血しょうアルブミンおよびα1酸に最小に（生体外で0から9%）区切られますglycoprotein.It 部分的に代謝されて不活性なエステル加水分解生成物になる。, 続いて静脈内投与では、用量の約半分が排泄される尿中で交換されない。 ラットにおけるオートラジオグラフィー研究では、臭化プラトロピウムは血液脳関門を貫通しない。
Albuterol sulfate
Albuterolは、カテコールアミンの細胞取り込みプロセスの基質でも、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼによる代謝の基質でもないため、ほとんどの患者においてイソプロテレノールよりも長く作用する。 代わりに、薬物はアルブテロール4′-O-硫酸に共役的に代謝される。,
硫酸アルブテロールの12健康な男性ボランティアoftwo吸入における薬物動態学的研究では、103mcg用量/吸入themouthpieceを介して、419から802pg/mL（平均599±122pg/mL）の範囲のピーク血漿アルブテロール濃度が三時間後投与以内に得られた。 この単回投与後、推定マウスピース用量の30.8±10.2％は、24時間ウリンで変化しなかった排泄された。 硫酸アルブテロールは急速かつ完全に吸収されるので、この研究は肺吸収と胃腸吸収を区別することができなかった。,
アルブテロールの静脈内薬物動態は、16人の健康な男性ボランティアの比類のないグループで研究された;平均終末半寿命30分の注入を1.5mgの3.9時間であり、平均クリアランスは439mL/分/1.73m2であった。
ラットにおける静脈内アルブテロール研究は、アルブテロールが血液脳関門を通過し、血漿濃度の約5％に相当する脳濃度達することを示した。 血液脳関門（松果体および下垂体腺）の外側の構造では、この薬物は全脳の100倍以上の濃度を達成した。,
トリチウム化アルブテロールを有する妊娠ラットにおける研究循環する母体薬物の約10％が胎児に転送されたことを示した。 胎児の肺における処分はmaternallungsに匹敵したが、胎児の肝臓の処分は母体肝レベルの1％であった。
実験動物（ミニピグ、げっ歯類、およびイヌ）における研究は、β-アゴニストおよびメチルキサンチンを同時に投与したときの心臓不整脈および突然死（心筋壊死の歴史学的証拠）の発生を実証した。, これらの定義が人間に適用されたときの意義は不明である。
COMBIVENT吸入エアロゾル
12健康な悪意のある人におけるクロスオーバー薬物動態学的研究では、Combivent®（臭化イプラトロピウムおよび硫酸アルブテロール）吸入エアロゾルの吸収および排泄のパターンを比較する二つの活性成分を個別に二つの活性成分に対して、単一のキャニスターからのイプラトロピウムブロミドおよび硫酸アルブテロールの同時投与は、いずれかの成分の全身吸収を有意に変化させなかった。,
臭化イプラトロピウムレベルは検出可能な限界（<100pg/mL）以下のままであった。 3時間以内に得られたピークアルブテロールレベル投与後492±132pg/mLであった。 この単回投与に続いて、推定マウスピース用量の27.1±5.7％は、24時間尿中で変化しなかったエクスクレットされた。 薬物動態の観点から、COMBIVENT吸入エアロゾルの相乗的有効性は、肺のムスカリンおよびベータ2-アドレナリン受容体に対する局所効果によるものである,
特別集団
Combiventの薬物動態®（臭化イプラトロピウムアンダルブテロール硫酸）吸入エアロゾルまたは臭化イプラトロピウムは、肝不全または腎不全患者または高齢者（予防措置を参照）において研究されていない。
薬物-薬物相互作用
潜在的な薬物-薬物相互作用を評価するために特定の薬物動態学的研究は行われなかった。
薬力学
臭化イプラトロピウム
臭化イプラトロピウムの吸入後の気管支拡張は、主に局所的で部位特異的効果であり、全身的効果ではない。,
制御された臨床研究では、臭化イプラトロピウムが粘液線毛クリアランスまたは呼吸分泌物の体積または粘度を変化させないことが示されている。 陽性対照のない研究では、臭化イプラトロピウムは瞳孔の大きさ、調節または視力を変化させなかった（有害反応を参照）。
換気/灌流研究では、肺ガス交換または動脈酸素張力に対する臨床的に重要な影響は示されていない。 推奨用量では、臭化イプラトロピウムは臨床的に有意な脈拍数または血圧の変化を生じない。,
臨床試験
二つの12週間のランダム化、二重盲検、アクティブコントロール臨床試験では、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有する1067患者は、その成分、臭化イプラトロピウム（362患者）および硫酸アルブテロール（347患者）と比較して、コンビベント吸入エロソール（358患者）の気管支拡張薬の有効性を評価した。,
シリアルFEV1測定（テスト日のベースラインからパーセント変化として以下に示す）は、コンビベント吸入エアロゾルは、別々に与えられたときにipratropiumbromideまたはアルブテロール硫酸のいずれかよりも肺機能の有意に大きな改善をproduceds significantly大きな改善を示した。 FEV1の15％の増加の発症までの中央値の時間は15分であり、FEV1をピークにする中央値の時間はCOMBIVENT吸入エアロゾルとその成分のための一時間であった。, FEV1によって測定された効果の期間の中央値は、臭化イプラトロピウムの場合は4-5時間、硫酸アルブテロールの場合は4時間と比較してCOMBIVENT吸入エアロゾルの場合は3時間であった。,評価可能なデータセットのテストDayBaseline-エンドポイント分析からの調整平均FEV1の変化
これらの研究は、Combivent®（臭化イプラトロピウムおよび硫酸アルブテロール）吸入エアロゾル特に投与後最初の4-5時間の間に、組み合わせによって産生される肺機能の改善に寄与し、そのコンビベント吸入エアロゾルは、臭化イプラトロピウムまたは硫酸アルブテロール単独で投与された方が有意に有効であった。,
2制御12週研究では、COMBIVENT吸入エアロゾルは、症状スコア、医師グローバルアセスメントおよび朝のPEFRを含むこれらのcondary有効性パラメータの変化を生じなかった。
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