Combivent (Română)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

Mecanismul de Acțiune

bromura de ipratropiu

bromura de ipratropiu este un anticolinergic (parasympatholytic) agent care, pe baza studiilor la animale,apare pentru a inhiba vagally mediate de reflexe de a contracara acțiunea acetilcolinei, transmițătorul agent lansat la joncțiunile neuromusculare în plămân. Anticolinergicele previn creșterea concentrației intracelulare de Ca++, care este cauzată de interacțiunea acetilcolinei cu receptorii muscarinici asupra mușchiului neted bronșic.,studiile in vitro și studiile farmacologice in vivo au demonstrat că albuterolul are un efect preferențial asupra receptorilor beta2-adrenergici comparativ cu izoproterenolul. În timp ce este recunoscut faptul că beta2-adrenergicreceptors sunt predominant pe receptorii musculaturii netede bronșice, recent dataindicate că există o populație de beta2-receptorii din inima omului carecuprind între 10% și 50% din cardiace beta-adrenergici. Cu toate acestea, funcția exactă a acestor receptori nu este încă stabilită (vezi avertismente).,activarea receptorilor beta2-adrenergici pe mușchiul neted al căilor respiratorii duce la activarea adenililciclazăși la o creștere a concentrației intracelulare de ciclic-3′,5′-adenozin monofosfat (AMP ciclic). Această creștere a AMP ciclic conduce la activareaproteinei kinazei A, care inhibă fosforilarea miozinei și a concentrațiilor de calciu ionic mai scăzuteintracelular, ducând la relaxare. Albuterolrelaxează mușchii netezi ai tuturor căilor respiratorii, de la trahee până la terminalbronchioles., Albuterol acționează ca un antagonist funcțional pentru a vă relaxa airwayirrespective de spasmogen implicate, protejând astfel împotriva allbronchoconstrictor provocări. Concentrațiile ciclice crescute ale AMP sunt, de asemeneaasociate cu inhibarea eliberării mediatorilor din celulele mastocite în aer.în majoritatea studiilor clinice s-a demonstrat că Albuterolul are un efect de relaxare a musculaturii netede bronșice mai mare decât izoproterenolul la doze comparabile, producând în același timp mai puține efecte cardiovasculare.,Cu toate acestea, toate medicamentele beta-adrenergice, inclusiv sulfatul de albuterol, pot produce un efect cardiovascular semnificativ la unii pacienți (vezi precauții).

COMBIVENT Inhalarea de Aerosoli

Combivent® (bromura de ipratropiu și albuterol sulfat) Inhalarea de Aerosoli este de așteptat pentru a maximiza responseto tratament la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) de reducingbronchospasm prin două distinct diferite mecanisme, anticolinergice(parasympatholytic) și simpatomimetice., Administrarea simultană a ambelor ananticholinergic (bromura de ipratropiu) și un beta2-simpatomimetice (albuterolsulfate) este conceput pentru beneficiul pacientului, prin producerea unui greaterbronchodilator efect decât atunci când medicamentul este utilizat singur la itsrecommended de dozare.

farmacocinetică

bromura de ipratropiu

O mare parte din doza administrată este înghițită, după cum arată studiile de excreție fecală. Bromura de ipratropiu este amină acvaternară., Nu este ușor absorbit în circulația sistemică, fie de pe suprafața plămânului, fie din tractul gastro-intestinal, confirmat prin studii de nivel sanguin și excreție renală. Concentrațiile plasmatice ale ipratropiumbromidei au fost sub limita de sensibilitate la test de 100 pg/mL.timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore după inhalare sau administrare intravenoasă. Ipratropiumbromida se leagă minim (0 până la 9% in vitro) de albumina plasmatică și de acidul α1 glycoprotein.It este parțial metabolizat în produse de hidroliză ester inactive., După administrarea intravenoasă, aproximativ jumătate din doză este excretatăneschimbat în urină. Autoradiographic studiile la șobolani au arătat thatipratropium bromura nu penetrează bariera hemato-encefalică.

Albuterol sulfat

Albuterol este mai acționează decât isoproterenol la majoritatea pacienților, pentru că nu este un substrat pentru cellularuptake procese pentru catecolamine, nici pentru metabolismul de catecol-O-metiltransferază. În schimb, medicamentul este metabolizat conjugat la albuterol4 ‘ – o-sulfat.,

Într-un studiu farmacocinetic la 12 voluntari sănătoși de sex masculin două inhalații de albuterol sulfat, 103 doza mcg/inhalare prin themouthpiece, vârf cu plasmă albuterol concentrații variind de la 419 802 pg/mL(medie 599 ± 122 pg/mL) au fost obținute în trei hourspost-administrare. După această administrare a unei doze unice, 30,8 ±10,2% din doza estimată a piesei bucale a fost excretată nemodificată în 24 de ore. Deoarece albuterol sulfat este absorbit rapid și complet, acest studycould nu distinge între pulmonare și gastro-intestinale de absorbție.,

Intravenoasă farmacocinetica albuterol au fost studiate în acomparable grup de 16 voluntari sănătoși de sex masculin; timpul mediu de înjumătățire plasmatică-lifefollowing 30 de minute de infuzie de 1,5 mg a fost de 3,9 ore, cu o medie a clearance-ului of439 mL/min/1.73 m2.studiile de albuterol administrat intravenos la șobolani au demonstrat că albuterolul a traversat bariera hemato-encefalică și a atins concentrațiile cerebrale ridicându-se la aproximativ 5% din concentrațiile plasmatice. În structuri în afara theblood-encefalică (pineală și glanda hipofiza), droguri achievedconcentrations mai mult de 100 de ori în tot creierul.,

Studiile la femelele de șobolan gestante cu tritiated albuteroldemonstrated că aproximativ 10% din circulația maternă de droguri wastransferred pentru făt. Dispoziția în plămânii fetali a fost comparabilă cu cea maternăplămânii, dar dispoziția ficatului fetal a fost de 1% din nivelurile hepatice materne.

Studiile la animalele de laborator (minipigs, rozătoare și câini)au demonstrat apariția de aritmii cardiace și moarte subită (withhistologic dovezi de necroză miocardică), atunci când beta-agoniști andmethylxanthines au fost administrate concomitent., Semnificația thesefindings atunci când sunt aplicate la om este necunoscut.

COMBIVENT Inhalarea de Aerosoli

Într-un crossover de studiu farmacocinetic la 12 sănătos malevolunteers compararea model de absorbția și excreția de două inhalationsof Combivent® (bromura de ipratropiu și albuterol sulfat) Inhalarea de Aerosoli la două componente active, în mod individual, administrarea concomitentă de ipratropiumbromide și albuterol sulfat de o canistră nu significantlyalter absorbția sistemică a oricare dintre componente.,valorile bromurii de ipratropiu au rămas sub limitele detectabile (< 100 pg/mL). Nivelul maxim de albuterol obținut în decurs de 3 oreadministrarea post a fost de 492 ± 132 pg/mL. În urma acestui singleadministration, cu 27,1 ± 5,7% din valoarea estimată purtător de cuvânt doza wasexcreted nemodificată în urină 24 de ore. Din punct de vedere farmacocinetic,eficacitatea sinergică a aerosolului de inhalare COMBIVENT se datorează probabil efectului local asupra receptorilor muscarinici și beta2-adrenergici din plămâni.,

Populații Speciale

farmacocinetica Combivent® (bromura de ipratropiu andalbuterol sulfat) Inhalare de Aerosoli sau bromura de ipratropiu nu au beenstudied la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau la pacienții vârstnici (vezi PRECAUȚII).interacțiuni medicamentoase

interacțiuni medicamentoase

nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice pentru evaluarea potențialelor interacțiuni medicamentoase.

Farmacodinamie

bromură de ipratropiu

bronhodilatația după inhalarea ipratropiumbromidei este în principal un efect local, specific locului, nu unul sistemic.,studiile clinice controlate au demonstrat că bromura de ipratropiu nu modifică nici clearance-ul mucociliar, nici volumul sau vâscozitatea secrețiilor respiratorii. În studiile fără un control pozitiv,bromura de ipratropiu nu a modificat dimensiunea pupilei, acomodarea sau acuitatea vizuală (vezi reacții ADVERSE).studiile de ventilație/perfuzie nu au arătat niciun efect clinic semnificativ asupra schimbului de gaze pulmonare sau a tensiunii arteriale a oxigenului. Ladoze recomandate, bromura de ipratropiu nu produce modificări semnificative clinic ale ritmului pulsului sau tensiunii arteriale.,

Studiile Clinice

În două de 12 săptămâni, randomizat, dublu-orb, activ-controlledclinical studii, 1067 pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică(BPOC) au fost evaluate pentru bronhodilatator eficacitatea COMBIVENT InhalationAerosol (358 pacienți), în comparație cu componentele sale, bromura de ipratropiu(362 pacienți) și albuterol sulfat (347 pacienți).,

Serial FEV1 măsurători (prezentat mai jos ca un procent changefrom test-zi de referință) au demonstrat că COMBIVENT Inhalarea de Aerosoli producedsignificantly mai mare îmbunătățire a funcției pulmonare decât ipratropiumbromide sau albuterol sulfat atunci când se administrează separat. Timpul median până la debutul creșterii cu 15% a FEV1 a fost de 15 minute, iar timpul median până la vârful FEV1 a fost de o oră pentru aerosolul inhalat COMBIVENT și componentele sale., Mediana durationof efect măsurată prin FEV1 a fost de 4 la 5 ore pentru COMBIVENT Inhalare Aerosolcompared la 4 ore pentru bromura de ipratropiu și 3 ore pentru albuterol sulfat.,Schimbare în Ajustat Meana FEV1 de la Test-DayBaseline – Efect Analiza Evaluabile Set de Date

Aceste studii au demonstrat că fiecare componentă a Combivent® (bromura de ipratropiu și albuterol sulfat)Inhalarea de Aerosoli contribuit la îmbunătățirea pulmonară functionproduced de combinație, mai ales în primele 4-5 ore afterdosing, și că COMBIVENT Inhalarea de Aerosoli a fost semnificativ mai effectivethan bromura de ipratropiu sau albuterol sulfat administrată singură.,

În 2 controlată 12-weekstudies, COMBIVENT Inhalarea de Aerosoli nu a produs nici o schimbare în thesecondary parametri de eficacitate, inclusiv scorurile simptomelor, medicul globalassessments și dimineața PEFR, toate din care au fost monitorizate pe parcursul studyperiod.