Combivent (Magyar)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

hatásmechanizmus

Ipratropium-bromid

Ipratropium-bromid egy antikolinerg (paraszimpatikus) szer,amely állatkísérletek alapján úgy tűnik, hogy gátolja a vagálisan mediált reflexeket az acetilkolin, a tüdő neuromuszkuláris csomópontjaiban felszabaduló adókészülék hatásának antagonizálásával. Az antikolinerg szerek megakadályozzák az intracelluláris koncentráció növekedéséta Ca++, amelyet az acetilkolin kölcsönhatása okoz a muskarinicreceptorokkal a bronchiális simaizomon.,

Albuterol-szulfát

In vitro vizsgálatok és in vivo farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az albuterol az izoproterenolhoz képest preferenciális hatással van a béta2-adrenerg receptorokra. Bár felismerték, hogy a béta2-adrenerg receptorok a bronchiális simaizom domináns receptorai, a legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az emberi szívben a béta2-receptorok populációja a szív béta-adrenerg receptorainak 10-50% – át teszi ki. Ezeknek a receptoroknak a precizefunkciója azonban még nem bizonyított (lásd a figyelmeztetéseket).,

a béta2-adrenerg receptorok aktiválása a légúti simaizomzaton az adenilil-cikláz aktiválódásához vezetés a ciklikus-3′,5′-adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP) intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez vezet. A ciklikus AMP növekedése a protein-kináz a aktiválódásához vezet, amely gátolja a myozin foszforilációját és az alacsonyabbatintracelluláris Ionos kalciumkoncentráció, ami relaxációt eredményez. Albuterolaz összes légutak simaizmait ellazítja, a légcsőtől a terminálisigbronchioles., Albuterol működik, mint egy funkcionális antagonista, hogy lazítsa meg a airwayirrespective az érintett spasmogen, így véd az allbronchoconstrictor kihívások. Fokozott ciklikus AMP-koncentrációk isa mediátorok felszabadulásának gátlásával összefüggésben a hízósejtekből aairway.

Albuterol kimutatták, hogy a legtöbb klinikai vizsgálatban több hörgő simaizom relaxációs hatása van, mint az izoproterenol hasonló dózisokban, miközben kevesebb kardiovaszkuláris hatást fejt ki.,Azonban minden béta-adrenerg gyógyszer, beleértve az albuterol-szulfátot is, egyes betegeknél jelentős kardiovaszkuláris hatást fejthet ki (lásd az óvintézkedéseket).

COMBIVENT inhalációs aeroszol

Combivent® (ipratropium-bromid és albuterol-szulfát) az inhalációs aeroszol várhatóan maximalizálja a kezelésre adott választ krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél azáltal, hogy két különböző mechanizmuson, antikolinerg(paraszimpatikus) és szimpatomimetikumon redukálja., Mind az anantikolinerg (ipratropium-bromid), mind a béta2-szimpatomimetikus (albuterol-szulfát) egyidejű alkalmazása úgy van kialakítva, hogy a beteg számára előnyös legyen egy nagyobbbronchodilatátor hatás előállításával, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában használjákajánlott dózisban.

farmakokinetika

Ipratropium-bromid

a beadott dózis nagy részét lenyelik, amint azt a székletürítés is mutatja. Az Ipratropium-bromid aquaterner amin., Nem azonnal a szisztémás keringésbe, akár a felszínen, a tüdő, vagy a gyomor-bél traktus asconfirmed a vér szinten vese kiválasztását tanulmányok. Az ipratropiumbromid plazmaszintje a vizsgálati érzékenység 100 pg/mL-es határértéke alatt volt.

az elimináció felezési ideje körülbelül 2 óra inhaláció vagy intravénás alkalmazás után. Az ipratropiumbromid minimális mértékben (in vitro 0-9%) kötődik a plazma albuminhoz és az α1-savhoz glycoprotein.It részben inaktív észter-hidrolízis termékekké metabolizálódik., Ezt követőenintravénás beadás, körülbelül egy fele a dózis excretedunchanged a vizeletben. Patkányokon végzett autoradiográfiai vizsgálatok azt mutatták, hogyA pratropium-bromid nem hatol be a vér-agy gáton.

Albuterol-szulfát

az Albuterol hosszabb hatású, mint az izoproterenol a legtöbb betegnél, mert nem szubsztrátja a katekolaminok cellularuptake folyamatainak, sem a katekol-O-metiltranszferáz metabolizmusának. Ehelyett a gyógyszer konjugatív módon metabolizálódik albuterol4 ‘ – o-szulfátra.,

egy 12 egészséges férfi önkéntesen végzett farmakokinetikai vizsgálatban két albuterol-szulfát belélegzése, 103 mcg dózis / belégzés amouthpiece-en keresztül, a plazma albuterol csúcskoncentrációja 419-802 pg/mL(átlagosan 599 ± 122 pg/mL) volt, három órán belülköltség-adagolás. Ezt az egyszeri adagolást követően a becsült szájrész dózis 30,8 ±10,2% – a változatlan formában ürült a 24 órás vizeletbe. Mivel az albuterol-szulfát gyorsan és teljesen felszívódik, ez a tanulmánynem tudott különbséget tenni a pulmonalis és a gastrointestinalis felszívódás között.,

az albuterol intravénás farmakokinetikáját 16 egészséges férfi önkéntesből álló, összehasonlítható csoportban tanulmányozták; az átlagos terminális felezési idő 1, 5 mg-os 30 perces infúzió után 3, 9 óra volt, átlagos clearance 439 mL/perc/1, 73 m2 volt.

patkányokon végzett intravénás albuterol vizsgálatok kimutatták, hogy az albuterol átjutott a vér-agy gáton, és elérte az agy koncentrációját, ami a plazmakoncentráció körülbelül 5% – át tette ki. A vér-agy gáton (tobozmirigy és agyalapi mirigy) kívüli struktúrákban a gyógyszer több mint 100-szorosa volt az egész agynak.,

tritizált albuterollal kezelt vemhes patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő anyai gyógyszer körülbelül 10% – A került a magzatba. A magzati tüdőben a diszpozíció hasonló volt az anyaállatéhoz, de a magzati máj diszpozíció az anyai májszint 1% – A volt.

laboratóriumi állatokon (minipigs, rágcsálók és kutyák)végzett vizsgálatok kimutatták a szívritmuszavarok és a hirtelen halál előfordulását (a myocardialis nekrózis kórtörténetében) béta-agonisták ésmetilxantinok egyidejű alkalmazása esetén., Ezeknek a meghatározásoknak az emberre történő alkalmazása nem ismert.

COMBIVENT Inhalációs Aeroszol

A crossover farmakokinetikai vizsgálat 12 egészséges malevolunteers összehasonlítva a minta felszívódását, valamint kiválasztását, a két inhalationsof Combivent® (ipratropium-bromid, s albuterol-szulfát) Inhalációs Aeroszol valamelyes két aktív összetevők külön-külön, a szer ipratropiumbromide s albuterol-szulfát a tartály nem significantlyalter a szisztémás felszívódás vagy alkatrész.,

az Ipratropium-bromid szintje a kimutatható határértékek alatt maradt (< 100 pg/mL). A 3 órán belül kapott albuterol csúcsértékeaz alkalmazás költsége 492 ± 132 pg/mL volt. Ezt követően a becsült adag 27,1 ± 5,7%-a változatlan maradt a 24 órás vizeletben. Farmakokinetikai szempontból a COMBIVENT inhalációs aeroszol szinergikus hatásossága valószínűleg a tüdő muszkarin-és béta2-adrenerg receptoraira gyakorolt helyi hatás következménye.,

speciális populációk

a Combivent® (ipratropium-bromid andalbuterol-szulfát) inhalációs aeroszol vagy ipratropium-bromid farmakokinetikáját nem vizsgálták máj-vagy veseelégtelenségben vagy idős betegeknél (lásd az óvintézkedéseket).

Gyógyszerkölcsönhatások

nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások értékelésére.

farmakodinamika

Ipratropium-bromid

az ipratropiumbromid belélegzését követő bronchodiláció elsősorban helyi, helyspecifikus hatás, nem szisztémás hatás.,

kontrollos klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az ipratropium-bromid nem változtatja meg sem a mucociliáris clearance-t, sem a légzésváladék térfogatát vagy viszkozitását. Pozitív kontroll nélküli vizsgálatokban az ipratropium-bromid nem változtatta meg a pupilla méretét, elszállásolását vagy a látásélességet (lásd mellékhatások).

a szellőztetési / perfúziós vizsgálatok nem mutattak ki klinikaianjelentős hatást a pulmonalis gázcserére vagy az artériás oxigénfeszültségre. Atrecommended dózisok, ipratropium-bromid nem termel klinikailag jelentősa pulzusszám vagy a vérnyomás változása.,

Klinikai Vizsgálatok

két, 12 hetes, randomizált, kettős-vak, aktív-controlledclinical vizsgálatok, 1067 betegek krónikus obstruktív légúti betegség(COPD) értékelték a hörgőtágító készítmény hatékonyságát COMBIVENT InhalationAerosol (358 betegek), összehasonlítva a komponensek, ipratropium-bromid(362 betegek), illetve a albuterol-szulfát (347 beteg).,

Soros FEV1 mérések (az alábbiakban látható, mint egy százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor) kimutatták, hogy a kombinált inhalációs aeroszol termeltjelentősen nagyobb javulás a tüdőfunkcióban, mint az ipratropiumbromid vagy az albuterol-szulfát, ha külön adják. A FEV1 15% – os emelkedéséig eltelt medián idő 15 perc volt, és a FEV1 csúcspontjáig eltelt medián idő a COMBIVENT inhalációs aeroszol és annak összetevői esetében egy óra volt., A FEV1-gyel mért hatás középértéke 4-5 óra volt a kombinált inhalációs aeroszol esetében, az ipratropium-bromid esetében 4 óra, az albuterol-szulfát esetében pedig 3 óra.,Változás a Korrigált Meana FEV1 a Teszt-DayBaseline – Végpont Elemzése az Értékelhető Adatok Set

Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy minden egyes eleme Combivent® (ipratropium-bromid, s albuterol-szulfát)Inhalációs Aeroszol hozzájárult ahhoz, hogy a javulás a tüdő functionproduced a kombináció, főleg az első 4-5 óra afterdosing, hogy COMBIVENT Inhalációs Aeroszol jelentősen több volt effectivethan ipratropium bromid vagy albuterol szulfát beadni egyedül.,

a 2 ellenőrzött 12-weekstudies, COMBIVENT Inhalációs Aeroszol nem okozott semmilyen változás thesecondary hatékonysági paramétereket, beleértve a tüneti pontszámok, orvos globalassessments, majd reggel PEFR, amely a figyelték az egész studyperiod.