Combivent (Svenska)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

verkningsmekanism

Ipratropiumbromid

Ipratropiumbromid är ett antikolinergt (parasympatolytiskt) medel som, baserat på djurstudier,verkar hämma vagalmedierade reflexer genom att motverka verkan av acetylkolin, sändaren medlet frigörs vid neuromuskulära korsningar i lungan. Antikolinergika förhindrar ökningar i intracellulär koncentrationav ca++ som orsakas av interaktion av acetylkolin med muskarinreceptorer på bronkial glatt muskulatur.,

Albuterol sulfate

in vitro-studier och in vivo farmakologistudier har visat att albuterol har en preferentiell effekt på beta2-adrenerga receptorer jämfört med isoproterenol. Även om det är erkänt att beta2-adrenergareceptorer är de dominerande receptorerna på bronkial glatt muskulatur, senaste dataindikat att det finns en population av beta2-receptorer i det mänskliga hjärtat somkomprimera mellan 10% och 50% av hjärt beta-adrenerga receptorer. Precisefunktionen hos dessa receptorer är dock ännu inte fastställd (se varningar).,

Aktivering av beta2-adrenerga receptorer på luftvägarna glatt muskulatur leder till aktivering av adenylyl cyclaseand till en ökning i den intracellulära koncentrationen av cykliska-3′,5′-adenosinmonofosfat (cyclic AMP). Denna ökning av cyklisk AMP leder till aktiveringenav proteinkinas a, som hämmar fosforyleringen av myosin och lägreintracellulära Joniska kalciumkoncentrationer, vilket resulterar i avslappning. Albuterolrelaxerar de släta musklerna i alla luftvägar, från luftstrupen till terminalenbronkioler., Albuterol fungerar som en funktionell antagonist för att slappna av luftvägenirrespektiv av den spasmogen som är involverad, vilket skyddar mot allbronchoconstrictor utmaningar. Ökade cykliska AMP-koncentrationer är också associerade med hämning av frisättningen av mediatorer från mastceller i luftvägarna.

Albuterol har i de flesta kliniska studier visats ha mer bronkial glatt muskelavslappnande effekt thanisoproterenol vid jämförbara doser samtidigt som färre kardiovaskulära effekter.,Emellertid kan alla beta-adrenerga läkemedel, inklusive albuterol sulfat, producera asignifikant kardiovaskulär effekt hos vissa patienter (se försiktighetsåtgärder).

Combivent Inhalation Aerosol

Combivent® (Ipratropiumbromid och albuterol sulfate) Inhalation Aerosol förväntas maximera responseto behandling hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) genom att minskabronkospasm genom två tydligt olika mekanismer, antikolinerg(parasympatolytisk) och sympatomimetisk., Samtidig administrering av både anantikolinerg (Ipratropiumbromid) och en beta2-sympatomimetisk (albuterolsulfat) är utformad för att gynna patienten genom att producera en greaterbronkodilatoreffekt än när något läkemedel används ensamt vid dessrekommenderad dosering.

farmakokinetik

Ipratropiumbromid

mycket av en administrerad dos sväljs såsom visas i fekala utsöndringsstudier. Ipratropiumbromid är akvaternär amin., Det absorberas inte lätt i den systemiska cirkulationen antingen från ytan av lungan eller från mag-tarmkanalen sombekräftas av blodnivå och renal utsöndring studier. Plasmanivåerna av Ipratropiumbromid låg under analysens känslighetsgräns på 100 pg / mL.halveringstiden för eliminationen är cirka 2 timmar efter inandning eller intravenös administrering. Ipratropiumbromid binds minimalt (0 till 9% in vitro) till plasmaalbumin och α1-syra glycoprotein.It metaboliseras delvis till inaktiva esterhydrolysprodukter., Efterintravenös administrering utsöndrar ungefär hälften av dosen oförändrad i urinen. Autoradiografiska studier på råttor har visat attipratropiumbromid tränger inte in i blod-hjärnbarriären.

Albuterol sulfate

Albuterol verkar längre än isoproterenol hos de flesta patienter eftersom det inte är ett substrat för cellularuptagningsprocesserna för katekolaminer eller för katekol-O-metyltransferas metabolism. I stället metaboliseras läkemedlet konjugativt till albuterol4 ’ – o-sulfat.,

I en farmakokinetisk studie på 12 friska manliga försökspersoner oftwo inhalationer av albuterolsulfat, 103 mcg dos eller inhalation genom themouthpiece, maximal plasmakoncentration albuterol koncentrationer som sträcker sig från 419 till 802 pg/mL(medel 599 ± 122 pg/mL) som har framställts inom tre hourspost-administration. Efter denna engångsdos utsöndrades 30, 8 ±10, 2% av den uppskattade munstycksdosen oförändrad i 24-timmarsurin. Eftersom albuterol sulfat absorberas snabbt och fullständigt, denna studiumkunde inte skilja mellan lung-och gastrointestinal absorption.,den genomsnittliga terminala halveringstiden efter en 30-minuters infusion på 1, 5 mg var 3, 9 timmar med ett genomsnittligt clearance på 439 mL/min/1, 73 m2.

intravenösa albuterol-studier på råttor visade att albuterol korsade blod-hjärnbarriären och nådde hjärnkoncentrationersom motsvarade cirka 5% av plasmakoncentrationerna. I strukturer utanförblod-hjärnbarriären (tallkottkörteln och hypofysen) uppnådde läkemedletkoncentrationer mer än 100 gånger de i hela hjärnan.,

studier på dräktiga råttor med tritierad Albuterol visade att cirka 10% av det cirkulerande modersubstansen överfördes till fostret. Disposition i fostrets lungor var jämförbar med maternellung, men fostrets lever disposition var 1% av moderns levernivåer.

studier på försöksdjur (minipigs, gnagare och hundar)har visat förekomsten av hjärtarytmier och plötslig död (medhistologiska tecken på myokardnekros) när beta-agonister ochmetylxantiner administrerades samtidigt., Betydelsen av dessa fynd när de appliceras på människor är okänd.

COMBIVENT Inandning av Aerosol

I en crossover farmakokinetisk studie på 12 friska malevolunteers jämföra mönster av absorption och utsöndring av två inhalationsof Combivent® (bromid ipratropium albuterol och sulfat) Inhalation Aerosol tothe två aktiva komponenter individuellt, samtidig administrering av ipratropiumbromide och albuterolsulfat från en enda kapsel inte significantlyalter den systemiska absorptionen av komponent.,

Ipratropiumbromidnivåerna låg kvar under detekterbara gränser( < 100 pg/mL). Toppalbuterol nivå erhållen inom 3 timmarpost-administrering var 492 ± 132 pg / mL. Efter detta singleadministrering excreterades 27, 1 ± 5, 7% av den uppskattade dosen av munstycket oförändrad i 24-timmars urin. Från ett farmakokinetiskt perspektiv är den synergistiska effekten av Combivent Inhalation Aerosol sannolikt att bero påen lokal effekt på muskarin och beta2-adrenerga receptorer i lungan.,

speciella populationer

farmakokinetiken för Combivent® (ipratropiumbromid ochalbuterol sulfate) inhalation Aerosol eller ipratropiumbromid har inte undersökts hos patienter med lever-eller njurinsufficiens eller hos äldre (se försiktighetsåtgärder).

läkemedelsinteraktioner

inga specifika farmakokinetiska studier har utförts för att utvärdera potentiella läkemedelsinteraktioner.

farmakodynamik

Ipratropiumbromid

bronkodilationen efter inandning av Ipratropiumbromid är främst en lokal, platsspecifik effekt, inte en systemisk effekt.,

kontrollerade kliniska studier har visat att ipratropiumbromid inte förändrar vare sig mukociliär clearance eller volym eller viskositet av andningssekretioner. I studier utan positiv kontroll förändrade ipratropiumbromid inte pupillstorlek, boende eller synskärpa (se biverkningar).

ventilations – / perfusionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter på lunggasutbyte eller arteriell syrespänning. Vidrekommenderade doser producerar ipratropiumbromid inte kliniskt betydandeförändringar i pulsfrekvens eller blodtryck.,

kliniska prövningar

i två 12-veckors randomiserade, dubbelblinda, aktivkontrollerade kliniska studier utvärderades 1067 patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom(kol) för bronkodilatorns effekt av Combivent InhalationAerosol (358 patienter) jämfört med dess komponenter, ipratropiumbromid(362 patienter) och albuterol sulfat (347 patienter).,

seriella FEV1-mätningar (som visas nedan som en procentuell förändring från testdagsstart) visade att en kombination av Inhalationsaerosol produceradesignificantly större förbättring av lungfunktionen än antingen ipratropiumbromid eller albuterol sulfate när den ges separat. Mediantiden till uppkomsten av en 15% ökning av FEV1 var 15 minuter och mediantiden till topp FEV1 var en timme för COMBIVENT Inhalation Aerosol och dess komponenter., Medianvaraktigheten av effekten mätt med FEV1 var 4 till 5 timmar för COMBIVENT Inhalation Aerosoljämfört med 4 timmar för Ipratropiumbromid och 3 timmar för albuterol sulfate.,Förändring i eget Meana FEV1 från Test-DayBaseline – Endpoint Analys av de Utvärderingsbara Data Set

Dessa studier har visat att varje komponent i Combivent® (ipratropium bromide och albuterolsulfat)Inandning av Aerosol bidrog till förbättringen av pulmonell functionproduced av kombination, särskilt under de första 4 till 5 timmar afterdosing, och att COMBIVENT Inandning av Aerosol var betydligt mer effectivethan ipratropium bromide eller albuterolsulfat administreras ensam.,

i de 2 kontrollerade 12-veckorstudierna framkallade inte Combivent Inhalation Aerosol någon förändring av de andra effektparametrarna, inklusive symptompoäng, globalabedömningar av läkare och morgonpefr, som alla övervakades under hela studieperioden.