Combivent (Polski)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

mechanizm działania

bromek Ipratropium

bromek Ipratropium jest lekiem przeciwcholinergicznym (parasympatolitycznym), który,w oparciu o badania na zwierzętach, wydaje się hamować odruchy o podłożu błędnym poprzez antagonizowanie działania acetylocholiny, czynnika przekazującego uwalnianego w połączeniach nerwowo-mięśniowych w płucach. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają wzrostowi wewnątrzkomórkowej koncentracji Ca++, który jest spowodowany interakcją acetylocholiny z receptorami muskarynowymi na mięsień gładki oskrzeli.,

siarczan Albuterolu

badania in vitro i badania farmakologiczne in vivo wykazały, że albuterol ma preferencyjne działanie na receptory beta2-adrenergiczne w porównaniu z izoproterenolem. Chociaż uznaje się, że receptory beta2-adrenergiczne są dominującymi receptorami na mięśniach gładkich oskrzeli, Najnowsze dane wskazują, że w ludzkim sercu istnieje populacja receptorów beta2, które stanowią od 10% do 50% sercowych receptorów beta-adrenergicznych. Jednak dokładność działania tych receptorów nie została jeszcze ustalona (patrz Ostrzeżenia).,

aktywacja receptorów beta2-adrenergicznych na mięśniach gładkich dróg oddechowych prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej i do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego-3′,5′-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Ten wzrost cyklicznego AMP prowadzi do aktywacji kinazy białkowej a, która hamuje fosforylację miozyny i obniża stężenie jonowego wapnia w komórkach, co prowadzi do rozluźnienia. Albuterolrelaksuje mięśnie gładkie wszystkich dróg oddechowych, od tchawicy do końcowychbronchiole., Albuterol działa jako funkcjonalny antagonista w celu rozluźnienia dróg oddechowychodpowiedzialność spasmogenu, chroniąc w ten sposób przed wyzwaniami związanymi ze zwężeniem dróg oddechowych. Zwiększone cykliczne stężenia AMP są również związane z hamowaniem uwalniania mediatorów z komórek tucznych w drogach oddechowych.w większości badań klinicznych wykazano, że Albuterol ma większy wpływ na rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli niż izoproterenol w porównywalnych dawkach, przy jednoczesnym mniejszym wpływie na układ sercowo-naczyniowy.,Jednak wszystkie leki beta-adrenergiczne, w tym siarczan albuterolu, mogą wytwarzaćznaczące działanie sercowo-naczyniowe u niektórych pacjentów (patrz środki ostrożności).

COMBIVENT aerozol inhalacyjny

Combivent® (bromek ipratropium i siarczan albuterolu) oczekuje się, że aerozol inhalacyjny zmaksymalizuje odpowiedź na leczenie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) poprzez zmniejszenie skurczu oskrzeli za pomocą dwóch wyraźnie różnych mechanizmów: antycholinergicznego(przywspółczulnego) i sympatykomimetycznego., Jednoczesne podawanie zarówno anantycholinergicznych (bromek ipratropium) i sympatykomimetycznych beta2 (siarczan albuterolu) ma na celu korzyści dla pacjenta, wytwarzając wielki efekt bronchodilatora niż w przypadku, gdy którykolwiek z leków jest stosowany sam w zalecanej dawce.

farmakokinetyka

bromek Ipratropium

znaczna część podanej dawki jest połykana, co wykazano w badaniach wydalania z kałem. Bromek Ipratropium jest aminą wodną., Lek nie jest łatwo wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego ani z powierzchni płuc, ani z przewodu pokarmowego, co potwierdzają badania stężenia leku we krwi i wydalania przez nerki. Stężenia ipratropiumbromidu w osoczu były poniżej granicy czułości testu wynoszącej 100 pg / mL.

okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin po inhalacji lub podaniu dożylnym. Ipratropiumbromid w minimalnym stopniu wiąże się (od 0 do 9% in vitro) z albuminą osocza i kwasem α1 glycoprotein.It jest częściowo metabolizowany do nieaktywnych produktów hydrolizy estrów., Po podaniu dożylnym około połowa dawki jest wydalana z moczem. Badania autoradiograficzne na szczurach wykazały, że bromek pratropium nie przenika przez barierę krew-mózg.

siarczan Albuterolu

Albuterol działa dłużej niż izoproterenol u większości pacjentów, ponieważ nie jest substratem dla procesów wychwytu komórkowego dla katecholamin ani dla metabolizmu przez katechol-o-metylotransferazę. Zamiast tego lek jest koniugacyjnie metabolizowany do siarczanu albuterolu4′ – O.,

w badaniu farmakokinetycznym u 12 zdrowych ochotników płci męskiej dwóch inhalacji siarczanu albuterolu, dawka 103 mcg/inhalacja przez część zewnętrzną, maksymalne stężenie albuterolu w osoczu wynosiło od 419 do 802 pg/mL(średnio 599 ± 122 pg / mL) w ciągu trzech godzin po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki, 30, 8 ±10, 2% szacowanej dawki ustnika zostało wydalone w postaci niezmienionej w 24-godzinnej dawce. Ponieważ siarczan albuterolu jest szybko i całkowicie wchłaniany, badanie to nie powinno odróżniać wchłaniania płucnego i żołądkowo-jelitowego.,

farmakokinetyka Albuterolu po podaniu dożylnym była badana w porównywalnej grupie 16 zdrowych ochotników płci męskiej; średni okres półtrwania po 30-minutowym wlewie 1, 5 mg wynosił 3, 9 godziny ze średnim klirensem wynoszącym 439 mL / min / 1, 73 m2.

dożylne badania albuterolu na szczurach wykazały, że albuterol przekroczył barierę krew-mózg i osiągnął koncentrację mózgu, co stanowi około 5% stężenia w osoczu. W strukturach poza bariera krew-mózg (szyszynka i przysadka mózgowa), lek osiągnałkoncentracje ponad 100 razy większe niż w całym mózgu.,

badania na ciężarnych szczurach z tritiated albuteroldemonstrowano, że około 10% krążącego leku u matki jest przenoszone na płód. Dyspozycja w płucach płodu była porównywalna do dyspozycji w wątrobie matki, ale dyspozycja w wątrobie płodu wynosiła 1% stężenia w wątrobie matki.

badania na zwierzętach laboratoryjnych (minipigach, gryzoniach i psach)wykazały występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgonu (zhistologicznymi dowodami martwicy mięśnia sercowego) podczas jednoczesnego podawania agonistów receptora beta i metyloksantyny., Znaczenie tych określeń w odniesieniu do ludzi nie jest znane.

aerozol inhalacyjny COMBIVENT

w krzyżowym badaniu farmakokinetycznym z udziałem 12 zdrowych malevolunteerów, porównującym schemat wchłaniania i wydalania dwóch inhalacji aerozolu inhalacyjnego Combivent® (bromek ipratropium i siarczan albuterolu) z dwoma składnikami czynnymi pojedynczo, jednoczesne podawanie ipratropiumbromidu i siarczanu albuterolu z jednego pojemnika nie wpłynęło znacząco na ogólnoustrojowe wchłanianie obu składników.,

stężenie bromku Ipratropium pozostawało poniżej wykrywalnych wartości granicznych (< 100 pg / mL). Maksymalne stężenie albuterolu uzyskane w ciągu 3 godzin po podaniu wynosiło 492 ± 132 pg / mL. Po jednokrotnym podaniu 27, 1 ± 5, 7% szacowanej dawki ustnika było wydalane w postaci niezmienionej w 24-godzinnym moczu. Z punktu widzenia farmakokinetyki skuteczność synergiczna aerozolu inhalacyjnego COMBIVENT prawdopodobnie wynika z lokalnego wpływu na receptory muskarynowe i beta2-adrenergiczne w płucach.,

szczególne populacje

farmakokinetyka preparatu Combivent® (bromek ipratropium i siarczan albuterolu) w aerozolu wziewnym lub bromku ipratropium nie była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek lub u osób w podeszłym wieku (patrz środki ostrożności).

interakcje lek-lek

nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych w celu oceny potencjalnych interakcji lek-lek.

Farmakodynamika

bromek Ipratropium

rozszerzenie oskrzeli po inhalacji ipratropiumbromidu ma przede wszystkim działanie miejscowe, a nie ogólnoustrojowe.,

kontrolowane badania kliniczne wykazały, że bromek ipratropium nie zmienia klirensu śluzowo-żółciowego ani objętości lub lepkości wydzieliny oddechowej. W badaniach bez kontroli pozytywnej bromek ipratropium nie zmieniał wielkości źrenic, zakwaterowania ani ostrości wzroku (patrz działania niepożądane).

badania wentylacji / perfuzji nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na wymianę gazową płuc lub napięcie tlenu w tętnicach. W zalecanych dawkach bromek ipratropium nie powoduje istotnych klinicznie zmian częstości tętna lub ciśnienia krwi.,

badania kliniczne

w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, 1067 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc(POChP) oceniano skuteczność leku rozszerzającego oskrzela w inhalacji Combiventaerosol (358 pacjentów) w porównaniu do jego składników, bromku ipratropium(362 pacjentów) i siarczanu albuterolu (347 pacjentów).,

seryjne pomiary FEV1 (pokazane poniżej jako procentowa zmiana od wartości wyjściowej w dniu testu) wykazały, że COMBIVENT aerozol inhalacyjny powodował znacznie większą poprawę czynności płuc niż ipratropiumbromid lub siarczan albuterolu, gdy podawany był oddzielnie. Mediana czasu do wystąpienia 15% wzrostu FEV1 wynosiła 15 minut, a mediana czasu do osiągnięcia wartości szczytowej FEV1 była jedna godzina dla aerozolu wziewnego COMBIVENT i jego składników., Mediana czasu trwania działania mierzona za pomocą FEV1 wynosiła 4 do 5 godzin Dla aerozolu wziewnego COMBIVENT w porównaniu z 4 godzinami dla bromku ipratropium i 3 godzinami dla siarczanu albuterolu.,Zmiana skorygowanej wartości Meana FEV1 w badaniu-DayBaseline – Analiza punktu końcowego ocenianego zestawu danych

badania te wykazały, że każdy składnik preparatu Combivent® aerozol wziewny ipratropium bromek i siarczan albuterolu)przyczynił się do poprawy funkcji płuc wytwarzanych przez połączenie, zwłaszcza w ciągu pierwszych 4 do 5 godzin po podaniu, a combivent aerozol wziewny był znacznie skuteczniejszy niż bromek ipratropium lub siarczan albuterolu podawany w monoterapii.,

w dwóch kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach aerozol inhalacyjny COMBIVENT nie powodował żadnych zmian w tych drugich parametrach skuteczności, w tym w skali objawów, ocenach całościowych przez lekarza i porannym PEFR, z których wszystkie były monitorowane przez cały okres badania.