Combivent

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

werkingsmechanisme

ipratropiumbromide

ipratropiumbromide is een anticholinerge (parasympatholytische) stof die, op basis van dierstudies,vagaal gemedieerde reflexen lijkt te remmen door de werking van acetylcholine, het zendermiddel dat vrijkomt bij de neuromusculaire juncties in de long, tegen te gaan. Anticholinergica verhinderen de verhogingen van intracellular concentratie van Ca++ die door interactie van acetylcholine met de muscarinicreceptoren op bronchiale vlotte spier wordt veroorzaakt.,

Albuterolsulfaat

In vitro-en in vivo-farmacologisch onderzoek hebben aangetoond dat albuterol een preferentieel effect heeft op bèta-2-adrenerge receptoren in vergelijking met isoproterenol. Hoewel bekend is dat bèta-2-adrenergicreceptoren de overheersende receptoren zijn op bronchiale gladde spieren, wijzen recente gegevens uit dat er een populatie bèta-2-receptoren in het menselijk hart is die tussen 10% en 50% van de cardiale bèta-adrenerge receptoren omvat. De precisefunctie van deze receptoren is echter nog niet vastgesteld (zie waarschuwingen).,

activering van bèta-2-adrenerge receptoren op gladde spieren in de luchtwegen leidt tot de activering van adenylylcyclase en tot een verhoging van de intracellulaire concentratie van cyclisch-3′,5′ – adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP). Deze verhoging van cyclisch AMP leidt tot de activering van eiwitkinase a, dat de fosforylatie van myosine remt en de intracellulaire Ionische calciumconcentraties verlaagt, resulterend in ontspanning. Albuterollaxeert de gladde spieren van alle luchtwegen, van de trachea tot de terminalbronchioles., Albuterol werkt als een functionele antagonist om de luchtweg te ontspannen inrespect van de betrokken spasmogeen, waardoor bescherming tegen allbronchoconstrictor uitdagingen. Verhoogde cyclisch AMP concentraties worden ook geassocieerd met de remming van de afgifte van mediatoren uit mestcellen in de luchtweg.in de meeste klinische studies is aangetoond dat Albuterol bij vergelijkbare doses een meer bronchiaal relaxerend effect van het gladde spierweefsel heeft danisoproterenol, terwijl het minder cardiovasculaire effecten veroorzaakt.,Alle bèta-adrenerge geneesmiddelen, waaronder albuterolsulfaat, kunnen echter bij sommige patiënten een significant cardiovasculair effect veroorzaken (zie voorzorgsmaatregelen).

Combivent Inhalatieaërosol

Combivent® (ipratropiumbromide en albuterolsulfaat) Inhalatieaërosol zal naar verwachting de respons op behandeling bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) maximaliseren door middel van reductiebronchospasme via twee duidelijk verschillende mechanismen, anticholinergisch(parasympatholytisch) en sympathicomimetisch., Gelijktijdige toediening van zowel ananticholinergic (ipratropiumbromide) en een bèta-2-sympathicomimetica (albuterolsulfaat) is ontworpen om de patiënt te profiteren door het produceren van een grotere bronchodilator effect dan wanneer een geneesmiddel alleen wordt gebruikt bij zijnaanbevolen dosering.

farmacokinetiek

ipratropiumbromide

een groot deel van een toegediende dosis wordt ingeslikt, zoals blijkt uit fecale excretiestudies. Ipratropiumbromide is aquaternair amine., Het wordt niet gemakkelijk geabsorbeerd in de systemische circulatie, noch van het oppervlak van de long, noch van het maagdarmkanaal, bevestigd door bloedspiegel en renale excretie studies. De plasmaspiegels van ipratropiumbromide lagen onder de sensitiviteitslimiet van de assay van 100 pg/mL.

de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2 uur na inhalatie of intraveneuze toediening. Ipratropiumbromide wordt minimaal (0 tot 9% in vitro) gebonden aan plasmaalbumine en α1-zuur glycoprotein.It wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd tot inactieve esterhydrolyseproducten., Na intraveneuze toediening wordt ongeveer de helft van de dosisonveranderd in de urine uitgescheiden. Autoradiografische studies bij ratten hebben aangetoond datdatipratropiumbromide de bloed-hersenbarrière niet binnendringt.

Albuterolsulfaat

Albuterol werkt bij de meeste patiënten langer dan isoproterenol omdat het geen substraat is voor de cellularuptake processen voor catecholamines, noch voor metabolisme door catechol-o-methyltransferase. In plaats daarvan wordt de drug geconjugeerd aan albuterol4 ‘ – o-sulfaat.,

in een farmacokinetisch onderzoek bij 12 gezonde mannelijke vrijwilligers van twee inhalaties van albuterolsulfaat, 103 mcg dosis / inhalatie via het mondstuk, werden piekplasmaalbuterolconcentraties van 419 tot 802 pg/mL(gemiddelde 599 ± 122 pg / mL) binnen drie uur na toediening verkregen. Na deze eenmalige toediening werd 30,8 ±10,2% van de geschatte dosis van het mondstuk onveranderd uitgescheiden in de 24-uursurine. Aangezien albuterolsulfaat snel en volledig wordt geabsorbeerd, kan deze studie geen onderscheid maken tussen pulmonale en gastro-intestinale absorptie.,

intraveneuze farmacokinetiek van albuterol werd bestudeerd bij een vergelijkbare groep van 16 gezonde mannelijke vrijwilligers; de gemiddelde terminale halfwaardetijd na een 30 minuten durende infusie van 1,5 mg was 3,9 uur met een gemiddelde klaring van 439 mL/min/1,73 m2.onderzoek met intraveneuze albuterol bij ratten toonde aan dat albuterol de bloed-hersenbarrière passeerde en een concentratie van ongeveer 5% van de plasmaconcentraties bereikte. In structuren buiten de bloed-hersenbarrière (pijnappelklier en hypofyse), bereikte het medicijn concentraties van meer dan 100 keer die in de hele hersenen.,

Studies bij drachtige ratten met tritiatief albuterol toonden aan dat ongeveer 10% van het circulerende maternale geneesmiddel naar de foetus wordt overgebracht. De dispositie in foetale longen was vergelijkbaar met maternallungs, maar foetale lever dispositie was 1% van de maternale leverspiegels.

Studies bij proefdieren (minipiggen, knaagdieren en honden)hebben het optreden van hartritmestoornissen en plotselinge dood (methistologisch bewijs van myocardiale necrose) aangetoond wanneer bèta-agonisten enmethylxanthines gelijktijdig werden toegediend., De Betekenis van deze findings wanneer toegepast op mensen is onbekend.

COMBIVENT Inademing Aerosol

In een crossover farmacokinetische studie bij 12 gezonde malevolunteers vergelijken met het patroon van de absorptie en excretie van twee inhalationsof Combivent® (ipratropium bromide en albuterol sulfate) Inhalatie Aerosol naar twee actieve componenten, de coadministration van ipratropiumbromide en albuterol sulfaat uit één canister niet significantlyalter de systemische absorptie van beide onderdelen.,

Ipratropiumbromidespiegels bleven onder de detecteerbare grenswaarden( < 100 pg / mL). De maximale albuterolspiegel die binnen 3 uur werd verkregen, was 492 ± 132 pg/mL. Na deze eenmalige toediening werd 27,1 ± 5,7% van de geschatte dosis van het mondstuk onveranderd uitgescheiden in de 24-uursurine. Vanuit farmacokinetisch perspectief is de synergistische werkzaamheid van Combivent Inhalatieaërosol waarschijnlijk te wijten aan een lokaal effect op de muscarine-en bèta-2-adrenerge receptoren in de longen.,

speciale populaties

De farmacokinetiek van Combivent® (ipratropiumbromide andalbuterolsulfaat) Inhalatieaërosol of ipratropiumbromide is niet onderzocht bij patiënten met lever-of nierinsufficiëntie of bij ouderen (zie voorzorgsmaatregelen).

geneesmiddelinteracties

Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd om mogelijke geneesmiddelinteracties te evalueren.

farmacodynamiek

ipratropiumbromide

De bronchodilatatie na inhalatie van ipratropiumbromide is voornamelijk een lokaal, locatiespecifiek effect, niet een systemisch effect.,

gecontroleerde klinische studies hebben aangetoond dat ipratropiumbromide noch de mucociliaire klaring noch de volumeof viscositeit van respiratoire secreties verandert. In studies zonder positieve controle veranderde ipratropiumbromide de pupilgrootte, de accommodatie of de gezichtsscherpte niet (zie bijwerkingen).

ventilatie / perfusie studies hebben geen klinisch significante effecten op pulmonale gasuitwisseling of arteriële zuurstofspanning aangetoond. Bij aanbevolen doses veroorzaakt ipratropiumbromide geen klinisch significante veranderingen in polsslag of bloeddruk.,

klinische onderzoeken

in twee 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde klinische onderzoeken werden 1067 patiënten met chronische obstructieve longziekte(COPD) beoordeeld op de bronchusverwijdende werkzaamheid van COMBIVENT-Inhalatieaerosol (358 patiënten) in vergelijking met de componenten ipratropiumbromide(362 patiënten) en albuterolsulfaat (347 patiënten).,

seriële FEV1-metingen (hieronder weergegeven als een procentuele verandering van testdag baseline) toonden aan dat COMBIVENT Inhalatieaërosol een aanzienlijk grotere verbetering van de longfunctie veroorzaakte dan ipratropiumbromide of albuterolsulfaat wanneer afzonderlijk gegeven. De mediane tijd tot aanvang van een 15% toename in FEV1 was 15 minuten en de mediane tijd tot piek FEV1 was één uur voor COMBIVENT Inhalatieaërosol en zijn componenten., De mediane duur van het effect zoals gemeten met FEV1 was 4 tot 5 uur voor Combivent Inhalatieaërosol vergeleken met 4 uur voor ipratropiumbromide en 3 uur voor albuterolsulfaat.,Verandering in Aangepast Meana FEV1 van Test-DayBaseline – Eindpunt Analyse van de Evalueerbare Data Set

Deze studies hebben aangetoond dat elk onderdeel van Combivent® (ipratropium bromide en albuterol sulfate)Inademing Aerosol bijgedragen tot de verbetering in de longfunctie functionproduced door de combinatie, vooral tijdens de eerste 4 tot 5 uur afterdosing, en dat COMBIVENT Inademing Aerosol was aanzienlijk meer effectivethan ipratropium bromide of albuterol sulfate toegediend alleen.,

In de 2 gecontroleerde onderzoeken van 12 weken gaf COMBIVENT Inhalatieaërosol geen verandering in de secundaire werkzaamheidsparameters, waaronder symptoomscores, globalbeoordelingen door artsen en pefr ‘ s ochtends, die alle gedurende de hele studieperiode werden gecontroleerd.