Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, plain, ATC-Code: C09CA07.
Wirkmechanismus
Telmisartan ist ein oral aktiver und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1) – Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist., Telmisartan zeigt keine partielle Agonistenaktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv den AT1-rezeptor. Die Bindung ist langlebig. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschließlich AT2 und anderen weniger charakterisierten AT-Rezeptoren. Die funktionelle Rolle dieser Rezeptoren ist nicht bekannt, ebenso wenig wie die Wirkung ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht sind. Plasma-Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan verringert. Telmisartan hemmt kein Humanplasma-Renin oder blockiert Ionenkanäle., Telmisartan hemmt nicht das angiotensin-converting-Enzym (kininase II), das Enzym, das auch bradykinin abbaut. Es wird daher nicht erwartet, dass Bradykinin vermittelte Nebenwirkungen potenziert werden.
Beim Menschen hemmt eine 80 mg Telmisartan-Dosis den Angiotensin-II-evozierten Blutdruckanstieg fast vollständig. Die hemmende Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten und ist bis zu 48 Stunden noch messbar.,
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Behandlung der essentiellen Hypertonie
Nach der ersten Dosis von Telmisartan wird die blutdrucksenkende Aktivität innerhalb von 3 Stunden allmählich offensichtlich. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung erreicht und wird während der Langzeittherapie aufrechterhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt über 24 Stunden nach der Dosierung konstant und umfasst die letzten 4 Stunden vor der nächsten Dosis, wie ambulante Blutdruckmessungen zeigen., Dies wird durch Trog-zu-Spitzen-Verhältnisse bestätigt, die nach Dosen von 40 und 80 mg Telmisartan in placebokontrollierten klinischen Studien konstant über 80% lagen. Es gibt einen offensichtlichen Trend zu einer Dosisbeziehung zu einer Zeit bis zur Wiederherstellung des systolischen Ausgangsblutdrucks (SBP). In dieser Hinsicht sind Daten über den diastolischen Blutdruck (DBP) inkonsistent.
Bei Patienten mit Hypertonie reduziert Telmisartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen., Der Beitrag der harntreibenden und natriuretischen Wirkung des Arzneimittels zu seiner blutdrucksenkenden Wirkung muss noch definiert werden. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Telmisartan ist vergleichbar mit der von Wirkstoffen anderer Klassen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln (nachgewiesen in klinischen Studien, in denen Telmisartan mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril verglichen wurde).
Bei abrupter Beendigung der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen ohne Anzeichen einer Rebound-Hypertonie allmählich auf die Werte vor der Behandlung zurück.,
Die Inzidenz von trockenem Husten war bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, denen Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren in klinischen Studien verabreicht wurden, in denen die beiden blutdrucksenkenden Behandlungen direkt verglichen wurden.,
Kardiovaskuläre Prävention
ONTARGET (laufende Telmisartan-Studie allein und in Kombination mit der globalen Endpunktstudie von Ramipril) verglich die Auswirkungen von Telmisartan, Ramipril und der Kombination von Telmisartan und Ramipril auf kardiovaskuläre Ergebnisse bei 25620 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, TIA, peripherer arterieller Erkrankung oder Typ – 2-Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, begleitet von Anzeichen von Endorganschäden (z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro-oder Mikroalbuminurie), bei der ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besteht.,
Die Patienten wurden randomisiert in eine der drei folgenden Behandlungsgruppen eingeteilt: Telmisartan 80 mg (n =8542), Ramipril 10 mg (n = 8576) oder die Kombination von Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg (n =8502).
Telmisartan zeigte einen ähnlichen Effekt wie Ramipril bei der Verringerung des primären zusammengesetzten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt bei kongestiver Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in den Gruppen Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %) ähnlich., Die Gefährdungsquote für Telmisartan vs. Ramipril betrug 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10, p (Nicht-Minderwertigkeit) = 0,0019 bei einer Marge von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate betrug 11,6 % bzw. 11,8 % bei den mit Telmisartan und Ramipril behandelten Patienten.
Telmisartan erwies sich als ähnlich wirksam wie Ramipril im vordefinierten sekundären Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen Myokardinfarkts und des nicht tödlichen Schlaganfalls , dem primären Endpunkt in der Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), die die Wirkung von Ramipril im Vergleich zu Placebo untersucht hatte.,
TRANSZENDIEREN randomisierte ACE-I-intolerante Patienten mit ansonsten ähnlichen Einschlusskriterien wie ONTARGET zu Telmisartan 80 mg (n=2954) oder Placebo (n=2972), die beide zusätzlich zur Standardversorgung verabreicht werden. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 4 Jahre und 8 Monate. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt bei kongestiver Herzinsuffizienz) festgestellt ., Es gab Hinweise auf einen Nutzen von Telmisartan im Vergleich zu Placebo im vordefinierten sekundären zusammengesetzten Endpunkt von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall . Es gab keine Evidenz für einen Vorteil auf die kardiovaskuläre Mortalität (hazard ratio 1.03, 95 % CI 0.85 – 1.24).
Husten und Angioödem wurden bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, seltener berichtet als bei Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, während Hypotonie häufiger mit Telmisartan berichtet wurde.,
Die Kombination von Telmisartan mit Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber Ramipril oder Telmisartan allein. Die CV-Mortalität und alle Ursachenmortalität waren mit der Kombination numerisch höher. Darüber hinaus gab es eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationsarm. Daher wird die Verwendung einer Kombination von Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.,
In der Studie“ Prevention Regime For Effectively avoiding Second Strokes “ (PRoFESS) bei Patienten ab 50 Jahren, bei denen kürzlich ein Schlaganfall aufgetreten ist, wurde bei Telmisartan eine erhöhte Sepsis-Inzidenz im Vergleich zu Placebo von 0, 70% gegenüber 0, 49% festgestellt ; Die Inzidenz tödlicher Sepsis-Fälle war bei Patienten, die Telmisartan einnahmen, erhöht (0, 33 %) gegenüber Patienten, die Placebo einnahmen (0, 16 %) . Die beobachtete erhöhte Auftretungsrate von Sepsis im Zusammenhang mit der Anwendung von Telmisartan kann entweder ein Zufallsfund sein oder mit einem derzeit nicht bekannten Mechanismus zusammenhängen.,
Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (laufende Telmisartan allein und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (Die Veteranen der Nephropathie bei Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.
ONTARGET war eine Studie, die bei Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, die mit Anzeichen von Endorganschäden einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.,
Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzungen und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und angiotensin-II-rezeptor-Blocker.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.,
ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes unter Verwendung von Endpunkten für Herz-Kreislauf-und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischen Nierenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder beidem testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos nachteiliger Ergebnisse vorzeitig abgebrochen., Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebogruppe.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telmisartan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.,
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von zwei Dosen Telmisartan wurden bei 76 hypertensiven, weitgehend übergewichtigen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren (Körpergewicht ≥ 20 kg und ≤ 120 kg, Mittelwert 74,6 kg) nach Einnahme von Telmisartan 1 mg/kg (n = 29 behandelt) oder 2 mg/kg (n = 31 behandelt) über einen vierwöchigen Behandlungszeitraum untersucht. Durch Aufnahme wurde das Vorhandensein einer sekundären Hypertonie nicht untersucht., Bei einigen der untersuchten Patienten waren die verwendeten Dosen höher als die bei der Behandlung von Bluthochdruck in der erwachsenen Bevölkerung empfohlenen und erreichten eine Tagesdosis von 160 mg, die bei Erwachsenen getestet wurde. Nach Anpassung an die Altersgruppeneffekte betrug die mittlere SBP-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Primärziel) -14,5 (1,7) mm Hg in der Telmisartan 2 mg/kg-Gruppe, -9,7 (1,7) mm Hg in der Telmisartan 1 mg/kg-Gruppe und -6,0 (2,4) in der Placebo-Gruppe. Die angepassten DBP-Änderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg bzw. Die änderung war dosisabhängig., Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie bei Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren schienen im Allgemeinen denen bei Erwachsenen zu ähneln. Die Sicherheit der Langzeitbehandlung von Telmisartan bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht bewertet.
Ein Anstieg der in dieser Patientenpopulation berichteten Eosinophilen wurde bei Erwachsenen nicht beobachtet. Seine klinische Bedeutung und Relevanz ist unbekannt.
Diese klinischen Daten erlauben keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Telmisartan bei hypertensiven Kindern.
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