Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, semplici, Codice ATC: C09CA07.
Meccanismo d ‘azione
Telmisartan è un antagonista specifico del recettore dell’ angiotensina II (tipo AT1), attivo per via orale. Telmisartan sposta l’angiotensina II con affinità molto elevata dal suo sito di legame al sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II., Telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1. Telmisartan si lega selettivamente al recettore AT1. Il legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra affinità per altri recettori, inclusi AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Il ruolo funzionale di questi recettori non è noto, né l ‘effetto della loro possibile iperstimolazione da parte dell’ angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. I livelli plasmatici di aldosterone sono diminuiti dal telmisartan. Telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici., Telmisartan non inibisce l ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto non è previsto un potenziamento degli effetti avversi mediati dalla bradichinina.
Nell ‘uomo, una dose di telmisartan da 80 mg inibisce quasi completamente l’ aumento pressorio indotto dall ‘ angiotensina II. L’effetto inibitorio viene mantenuto per 24 ore e comunque misurabile fino a 48 ore.,
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento dell ‘ipertensione essenziale
Dopo la prima dose di telmisartan, l’ attività antipertensiva diventa gradualmente evidente entro 3 ore. La riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente raggiunta 4-8 settimane dopo l ‘ inizio del trattamento e viene mantenuta durante la terapia a lungo termine.
L ‘ effetto antipertensivo persiste costantemente nelle 24 ore successive alla somministrazione e comprende le ultime 4 ore prima della dose successiva, come dimostrato dalle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa., Ciò è confermato dal rapporto tra valle e picco costantemente superiore all ‘ 80% osservato dopo dosi di 40 e 80 mg di telmisartan in studi clinici controllati verso placebo. Esiste una tendenza apparente a una relazione tra dose e tempo di recupero della pressione sistolica basale (SBP). A questo proposito i dati relativi alla pressione diastolica (DBP) sono incoerenti.
In pazienti con ipertensione telmisartan riduce la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica senza alterare la frequenza cardiaca., Il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del medicinale alla sua attività ipotensiva deve ancora essere definito. L ‘ efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di agenti rappresentativi di altre classi di medicinali antipertensivi (dimostrata in studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).
Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori pre-trattamento per un periodo di diversi giorni senza evidenza di ipertensione rebound.,
L ‘incidenza di tosse secca è stata significativamente più bassa nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell’ enzima di conversione dell ‘ angiotensina negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due trattamenti antipertensivi.,
la prevenzione Cardiovascolare
ONTARGET (ONgoing Telmisartan da Solo e in Combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e la combinazione di telmisartan e ramipril cardiovascular outcomes in 25620 pazienti di età 55 anni o più anziani con una storia di malattia coronarica, ictus, TIA, malattia arteriosa periferica, o diabete mellito di tipo 2, accompagnata dall’evidenza di danno d’organo (ad es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro – o microalbuminuria), che è una popolazione a rischio per eventi cardiovascolari.,
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n =8542), ramipril 10 mg (n = 8576), o la combinazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n =8502), e seguiti per un tempo medio di osservazione di 4,5 anni.
Telmisartan ha mostrato un effetto simile a ramipril nel ridurre l’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L ‘incidenza dell’ endpoint primario è stata simile nei gruppi trattati con telmisartan (16,7 %) e ramipril (16,5%)., L ‘ hazard ratio per telmisartan vs. ramipril è stato di 1,01 (IC 97,5% 0,93 – 1,10, p (non inferiorità) = 0,0019 con un margine di 1,13). Il tasso di mortalità per tutte le cause è stato rispettivamente dell ‘11,6% e dell’ 11,8% tra i pazienti trattati con telmisartan e ramipril.
Telmisartan è risultato essere efficace allo stesso modo di ramipril nell’endpoint secondario pre-specificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, l’endpoint primario nello studio di riferimento HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), che aveva studiato l’effetto di ramipril rispetto al placebo.,
TRANSCEND pazienti intolleranti all ‘ ACE-I randomizzati con criteri di inclusione altrimenti simili a ONTARGET a telmisartan 80 mg (n=2954) o placebo (n=2972), entrambi somministrati in aggiunta alle cure standard. La durata media del follow-up è stata di 4 anni e 8 mesi. Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’endpoint composito primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia)., Vi è stata evidenza di un beneficio di telmisartan rispetto al placebo nell’endpoint composito secondario pre-specificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale . Non sono stati evidenziati benefici sulla mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,03, IC 95% 0,85 – 1,24).
Tosse e angioedema sono stati riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan rispetto ai pazienti trattati con ramipril, mentre l’ipotensione è stata riportata più frequentemente con telmisartan.,
La combinazione di telmisartan con ramipril non ha aggiunto ulteriori benefici rispetto a ramipril o telmisartan da soli. La mortalità CV e la mortalità per tutte le cause erano numericamente più elevate con la combinazione. Inoltre, vi è stata un’incidenza significativamente più elevata di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel braccio combinato. Pertanto l ‘ uso di una combinazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione.,
Nello studio PRoFESS (“Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) in pazienti di età pari o superiore a 50 anni, che hanno avuto recentemente un ictus, è stato osservato un aumento dell’incidenza di sepsi per telmisartan rispetto al placebo, 0,70% vs 0,49 % ; l’incidenza di casi di sepsi fatali è stata aumentata per i pazienti che assumevano telmisartan (0,33 %) vs pazienti che assumevano placebo (0,16 %) . L ‘aumentata incidenza di sepsi osservata associata all’ uso di telmisartan può essere casuale o correlata ad un meccanismo attualmente sconosciuto.,
Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Telmisartan in corso da solo e in associazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno end-organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.,
Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e / o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II.
Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.,
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o di un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato terminato precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi., Morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l ‘ efficacia di telmisartan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.,
L’abbassamento della pressione sanguigna effetti di due dosi di telmisartan sono stati valutati in 76 ipertesi, in gran parte di pazienti in sovrappeso di età compresa tra 6 < 18 anni (peso corporeo ≥ 20 kg e ≤ 120 kg, media 74.6 kg), dopo l’assunzione di telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trattati) o 2 mg/kg (n = 31 trattati) più di quattro settimane periodo di trattamento. Per inclusione la presenza di ipertensione secondaria non è stata studiata., In alcuni dei pazienti studiati le dosi utilizzate sono state superiori a quelle raccomandate nel trattamento dell’ipertensione nella popolazione adulta, raggiungendo una dose giornaliera paragonabile a160 mg, testata negli adulti. Dopo aggiustamento per gli effetti del gruppo di età le variazioni medie della SBP rispetto al basale (obiettivo primario) sono state -14,5 (1,7) Mmhg nel gruppo trattato con telmisartan 2 mg/kg, -9,7 (1,7) Mmhg nel gruppo trattato con telmisartan 1 mg/kg e -6,0 (2,4) nel gruppo trattato con placebo. Le variazioni di DBP aggiustate rispetto al basale sono state rispettivamente di -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg e -3,5 (2,1) mm Hg. La variazione era dose-dipendente., I dati di sicurezza di questo studio in pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni sono apparsi generalmente simili a quelli osservati negli adulti. La sicurezza del trattamento a lungo termine di telmisartan nei bambini e negli adolescenti non è stata valutata.
Un aumento degli eosinofili riportato in questa popolazione di pazienti non è stato registrato negli adulti. Il suo significato clinico e la sua rilevanza sono sconosciuti.
Questi dati clinici non consentono di trarre conclusioni sull ‘ efficacia e la sicurezza di telmisartan nella popolazione pediatrica ipertensiva.
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