Degranularea

Familiale „limfohistiocitoză hemofagocitică”

Degranularea de limfocite T citotoxice (CD8 celule) și celulele NK sunt o componentă esențială a ambelor virale și bacteriene intracelulare clearance-ul. Defectele moleculare care întrerup această activitate citotoxică dependentă de granule a limfocitelor sunt responsabile pentru formele familiale ale HLH. Defecte de perforin, hMunc 13-4, și syntaxin-11 descrie FHLH tipurile 2, 3, și 4.,128 de Pacienți cu sindromul Chediak-Higashi (a se vedea Figura 92-2), o rara afectiune autosomal recesiva caracterizata prin parțială albinism și gigant granule intracitoplasmatice în toate celule granulate, au mutații în CHS/LYST gena care probabil este responsabil pentru lipsa de secreție a litice granule,129 afectând astfel NK si T citotoxice funcția celulelor., La pacienții cu sindromul Griscelli de tip 2, imunitar dereglare este rezultatul unor mutații în RAB27A, un membru al GTPase familie de proteine, care, de asemenea, rezultate în NK si T citotoxice-celulă disfuncție din cauza incapacitatea de aceste celule pentru a elibera lor granulelor citolitice.130 pacienți cu sindrom limfoproliferativ legat de X (XLP) cedează infecțiilor cu virusul Epstein-Barr (EBV). Defectul constă într-o proteină asociată SH2 (SAP) care se asociază cu familia de receptori SLAM (receptorii de suprafață ai moleculelor de activare limfocitară de semnalizare)., În absența SAP, citotoxicitatea mediată de NK este afectată și se consideră că este responsabilă de compromiterea clearance-ului celulelor B infectate cu EBV.131

ca o consecință a citotoxicității ineficiente, apare activarea necontrolată și proliferarea limfocitelor T, macrofagele sunt activate și citokinele sunt eliberate, ducând la un sindrom clinic care pune viața în pericol. Prezentarea clinică a febrei persistente, hepatosplenomegaliei și citopeniei asociate cu un răspuns inflamator sistemic necontrolat ar trebui să alerteze clinicianul cu privire la aceste tulburări.,clasificarea și terminologia HLH pot fi confuze, dar este general acceptat faptul că există atât forme genetice, cât și forme dobândite (caseta 92-2). Incidența estimată a FHLH este de 1 din 50.000 de nașteri.132 HLH secundar este considerată o formă dobândită și este asociată cu infecție, autoimunitate și malignitate. Este important să recunoaștem că identificarea unui agent patogen asociat cu acest sindrom clinic nu face distincție între formele familiale sau secundare; de multe ori este descris un proces infecțios prodromal la pacienții la care se face un diagnostic de FHLH.,133 rezultatele histologice includ infiltrarea limfocitelor și histiocitelor cu activitate hemofagocitară.rezultatele de laborator includ hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, disfuncția hepatică și pancitopenia progresivă. O revizuire recentă a graficului retrospectiv de Allen et al.134 sugerează că nivelurile de feritină mai mari de 10.000 µg/L pot fi specifice și sensibile pentru diagnosticul HLH.134

Din cauza mortalității asociate cu HLH, în 1991 grupul de studiu HLH al Societății histiocitare a publicat primele ghiduri de diagnostic pentru HLH (revizuite de Henter et al.,135 în 2007). Un diagnostic de HLH poate fi stabilită prin testarea moleculară sau prin demonstrarea cinci din cele opt următoarele criterii: (1) febră; (2) splenomegalie; (3) citopenii care implică două sau mai multe linii celulare (hemoglobina <9.0 g/dL sau, pentru copii <vârsta de 4 săptămâni, <12.0 g/dL; trombocite <100,000/µL; neutrofile <1000/µL); (4) hipertrigliceridemie și/sau hypofibrinogenemia (trigliceridele à jeun ≥3 mmol/L, fibrinogen <1.,5 g/l); (5) feritină mai mare de 500 µg/L; (6) CD25 solubil (receptor interleukină-2) 2400 U/mL sau mai mare; (7) activitate celulară NK scăzută sau absentă; și (8) hemofagocitoză în măduva osoasă, lichidul cefalorahidian sau ganglionii limfatici.135

În ciuda utilității orientărilor, aceste criterii de diagnostic nu au specificitate. Astfel a fost propus un algoritm Clinic de diagnostic bazat pe expresia perforinei.136 Din 19 pacienți diagnosticați conform 1991 criterii,137 mutații în perforin au fost identificate în toate subiectele care au demonstrat absent perforin exprimare prin citometrie în flux.,136

tratamentul Eficient al HLH este format din combinații de proapoptotic chimioterapie, imunosupresie, și TCSH pentru pacienții cu FHLH și cei cu boală persistentă în ciuda imunosupresie.138 de rezultate cu protocolul de tratament HLH-94 au arătat o supraviețuire fără boală de 55% la 3 ani.Cu toate acestea, aproape un sfert dintre acești pacienți au demonstrat persistența sau reapariția bolii.,similitudinile în prezentările clinice ale HLH, sindromului de răspuns inflamator sistemic, disfuncției multiorganice și sindromului de activare macrofagelor justifică studii prospective suplimentare care testează specificitatea și sensibilitatea ghidurilor actuale de diagnostic HLH (vezi capitolul 98).