us Pharm. 2019; 44(1):HS2-HS6.resumo: a hipertermia maligna é uma síndrome clínica rara, com risco de vida, de hipermetabolismo envolvendo o músculo esquelético. Em indivíduos susceptíveis, esta reacção é desencadeada principalmente pela exposição a agentes anestésicos inalacionais voláteis e succinilcolina (um relaxante muscular)., Em doentes susceptíveis a hipertermia maligna, o receptor de ryanodina no músculo esquelético é anormal e provoca uma acumulação de cálcio no músculo esquelético, resultando numa reacção metabólica maciça após a exposição aos agentes desencadeadores. A hipertermia maligna deve ser tratada rapidamente para evitar um desfecho fatal. Apesar da raridade da hipertermia maligna, as instalações de saúde que utilizam agentes desencadeadores conhecidos devem estar totalmente preparadas para tratá-la.a hipertermia maligna (MH) é uma doença farmacogénica do músculo esquelético., Manifesta-se como uma crise hipermetabólica potencialmente fatal associada a um aumento rápido e descontrolado do cálcio mioplásmico nos músculos esqueléticos. Esta crise hipermetabólica é mais frequentemente desencadeada em pessoas susceptíveis pela administração de anestésicos voláteis e do agente Bloqueador neuromuscular succinilcolina.1, 2
MH susceptibilidade é uma característica hereditária autossómica dominante.2 indivíduos susceptíveis à HM têm receptores de ryanodina do músculo esquelético anormais; esta anomalia interfere com a regulação do cálcio no músculo., Quando um receptor de ryanodina anormal que controla a libertação de cálcio está presente, um acúmulo de cálcio pode ocorrer, levando a uma reação metabólica substancial após a exposição a um agente desencadeador.3-5 sinais
num doente com HM, a reacção causa aumento da produção de dióxido de carbono, acidose metabólica e respiratória, consumo acelerado de oxigénio, produção de calor, activação do sistema nervoso simpático, hipercaliemia e coagulação intravascular disseminada (DIC), o que resulta em falência de órgãos multissistemas., Os primeiros sinais clínicos de HM são hipercapnia (níveis elevados de dióxido de carbono no sangue), taquipneia, taquicardia e rigidez muscular. Sinais posteriores podem incluir hipertermia, alterações de ECG relacionadas com hipercaliemia, e mioglobinúria.Os indivíduos susceptíveis à MH podem não desenvolver consistentemente a síndrome aguda quando expostos a anestésicos. Uma crise de MH pode ocorrer na primeira exposição a um agente detonador; no entanto, o paciente médio suscetível a MH já teve exposições anteriores antes de ocorrer uma reação documentada.,7 a história de anestesia sem incidentes com agentes que desencadeiam a MH não deve excluir a susceptibilidade à MH; foram também notificados episódios de MH resultantes da utilização de agentes supostamente seguros.o teste de diagnóstico para a susceptibilidade à MH é mais útil na tomada de decisões de tratamento para doentes cirúrgicos que possam ser susceptíveis à MH. Os testes de diagnóstico não são recomendados como uma ferramenta de rastreio para a população em geral. Os testes de diagnóstico incluem o teste de contractura cafeína-halotano e o teste genético (sequenciamento do gene receptor da ryanodina)., O teste de contração muscular, que é considerado o padrão-ouro, requer uma biópsia do músculo esquelético a partir da coxa do paciente.Estudos epidemiológicos mostram que a HM complica aproximadamente uma em cada 100 mil cirurgias em adultos e uma em cada 30 mil cirurgias em crianças.2 a verdadeira incidência de susceptibilidade à MH não foi estabelecida com precisão nos Estados Unidos devido à falta de comunicação universal e ao facto de muitas pessoas susceptíveis à MH não terem sido expostas a um agente de desencadeamento. MH ocorre globalmente em todos os grupos étnicos., As reacções ocorrem mais frequentemente no sexo masculino do que no sexo feminino e os doentes com menos de 19 anos representam aproximadamente 50% dos acontecimentos notificados.6,7
agentes de desencadeamento
ao longo dos anos, uma série de medicamentos foram implicados como gatilhos MH. De acordo com a Hipertermia Maligna Associação dos Estados Unidos (MHAUS), os seguintes agentes aprovados para uso nos estados unidos são conhecidos gatilhos da MH: inalação de anestésicos gerais, halotano, desflurano, enflurane, éter, isoflurano, sevoflurano, e succinilcolina.,9 embora os anestésicos potentes por inalação sejam os principais gatilhos, há fortes evidências de que os agentes modernos podem causar reações de MH da mesma forma que o halotano, em alguns casos com reações de início tardio ocorrendo várias horas em anestesia.10
A grande maioria dos casos de MH ocorreu enquanto um doente estava a receber um agente anestésico volátil com ou sem succinilcolina.,6 foi notificada HM após a administração da succinilcolina na ausência de agentes anestésicos inalados; a maioria destes casos foi em doentes cuja susceptibilidade à hm foi provada por biópsia.11
MH também foi notificado em indivíduos susceptíveis à MH após exposição a stress térmico ou exercício vigoroso. Foram notificados casos raros de crianças que desenvolveram MH espontaneamente fatal em condições de vida normais, com testes pós-morte revelando mutações anormais nos receptores da ryanodina.,12,13
a apresentação
MH pode ocorrer na sala de operações ou logo depois, no período pós-operatório inicial. A apresentação do MH varia, e a maioria dos pacientes não desenvolvem todos os sinais. Em uma revisão de 255 eventos de MH, a ordem de aparecimento de sinais clínicos, desde o início até o fim, foi a seguinte: espasmo masseter, hipercarbia, taquicardia sinusal, rigidez muscular, taquipneia, cianose, movimento da pele, temperatura rapidamente crescente, temperatura elevada, sudorese, taquicardia ventricular, urina colorida com cola, fibrilhação ventricular e sangramento excessivo.,A apresentação de doentes pediátricos com HM aguda varia de acordo com a idade. De acordo com o registro de hipertermia maligna norte-americano, taquicardia sinusal, hipercarbia e aumento rápido da temperatura foram os sinais mais comuns de HM aguda em pacientes com 18 anos ou mais jovens; estes achados também foram mais comuns em pacientes com idades entre 13 e 18 anos (coorte mais antigo). As crianças com idades compreendidas entre os 25 meses e os 12 anos (coorte médio) tiveram mais espasmo masseter, e as crianças com idades compreendidas entre os 0 e os 24 meses (coorte mais jovem) tiveram mais probabilidade de desenvolver motling cutâneo e tiveram metade da probabilidade de desenvolver rigidez muscular.,14
é um equívoco de que hipertermia é o sinal inicial de apresentação de MH. Hipertermia tipicamente ocorre mais tarde e está ausente quando a condição é suspeita pela primeira vez. Na revisão de 255 casos de HM, a hipertermia foi um dos primeiros sinais em apenas 8,2% das crises e foi o único sinal inicial em 3,9%.6 As reacções fulminantes MH são raras; a maioria dos casos são mais lentas e apresentam alterações subtis. O MHAUS tem uma linha direta de 24 horas que pode ser consultada para assistência de emergência.,
o tratamento
as indicações para o tratamento da MH incluem sinais de hipermetabolismo, aumento rápido do dióxido de carbono (a acidose metabólica pode ser retardada), taquicardia e rigidez muscular ou da mandíbula. Os doentes podem não estar presentes com todos estes sinais clínicos, mas sem um diagnóstico alternativo persuasivo, recomenda-se que o dantroleno seja iniciado e que os agentes desencadeadores sejam interrompidos imediatamente, em vez de esperarem demasiado tempo para o fazer, o que poderá conduzir a um resultado negativo.,1
de acordo com o MHAUS, estas quatro coisas devem ser feitas o mais rápido possível no tratamento de um evento agudo MH15:
1. Notifique o cirurgião para terminar o procedimento o mais rápido possível e descontinuar agentes voláteis e succinilcolina.
2. Obter o carrinho dantrolene / MH; se em um centro cirúrgico em vez de um hospital, ligue 911.
3. Hiperventilar o doente com 100% de oxigénio a 10 L / minuto.
4. Administre dantroleno.
DANTROLENO por via intravenosa é o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da HM., O dantroleno é um relaxante muscular esquelético derivado da hidantoína que actua interferindo directamente com a libertação de cálcio do retículo sarcoplásmico. Evidências sugerem que, durante uma reação de MH, agentes desencadeadores produzem uma mudança nas células do músculo esquelético do paciente, resultando em cálcio mioplásmico elevado; acredita-se que o dantroleno previna ou reduz este aumento, que ativa os processos catabólicos agudos associados com MH.O Dantroleno é uma solução isotónica com uma semi-vida de 4 a 11 horas. A dose inicial recomendada pelo MHAUS é de 2.,5 mg / kg, com a dose continuamente repetida até que os sintomas diminuam; podem ser necessárias grandes doses (>10 mg/kg) em alguns doentes, e sugere-se que seja considerado um diagnóstico alternativo caso grandes doses de dantroleno não resolvam os sintomas.existem duas formulações disponíveis de dantroleno. Dantrium e Revonto, a formulação mais antiga, fornecem 20 mg de dantroleno sódico/60 mL após reconstituição em água estéril., Dantrium e Revonto deve ser reconstituído adicionando 60 mL de Água Estéril para Injeção (sem um agente bacteriostático), e o frasco deve ser agitado até que a solução é clara. A formulação mais recente, Ryanodex, é uma suspensão injectável de dantroleno sódico que fornece 250 mg de dantroleno sódico/5 mL após reconstituição. Cada frasco para injectáveis de Ryanodex deve ser reconstituído com 5 mL de água estéril para injectáveis (sem um agente bacteriostático) e agitado de modo a assegurar uma suspensão uniforme, opaca, cor-de-laranja. Ver Quadro 1 para uma comparação das formulações de dantroleno.,16-18
é recomendável que os gases do sangue a ser testado para determinar o grau de acidose metabólica, e o profissional de saúde deve considerar a administração de bicarbonato de sódio na dose de 1 a 2 mEq/kg para um excesso de base maior do que a -8, para uma dose máxima de 50 mEq. Os doentes com MH devem ser arrefecidos se a sua temperatura central for superior a 39 ° C ou estiver a subir rapidamente; o arrefecimento deve ser interrompido quando a temperatura for inferior a 38°C., Patients with hyperkalemia should be treated with calcium chloride 10 mg/kg (maximum dose 2,000 mg) or calcium gluconate (maximum dose 3,000 mg), sodium bicarbonate 1 to 2 mEq/kg IV (maximum dose 50 mEq), glucose, and insulin (pediatric patients, 0.1 U regular insulin/kg IV and 0.5 g/kg dextrose; adult patients, 10 U regular insulin IV and 50 mL 50% dextrose), and glucose levels should be checked hourly. In the case of refractory hyperkalemia, albuterol, kayexelate, dialysis, or extracorporeal membrane oxygenation should be considered if a patient has experienced cardiac arrest.,Disritmias devem ser tratadas com medicamentos padrão; contudo, os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser evitados durante uma crise de MH porque podem piorar a hipercaliemia e a hipotensão. Os doentes com uma reacção de MH devem ser submetidos a diurese para um débito urinário superior a 1 mL/kg/hora; se a creatina cinase (CK) ou o potássio aumentar, deve suspeitar-se de mioglobinúria e deve iniciar-se uma perfusão de bicarbonato de 1 mEq/kg/hora para alcalinizar a urina. É importante monitorizar adequadamente os doentes que apresentem uma reacção MH, incluindo a monitorização da temperatura Central e da produção urinária.,Uma vez controlada a reacção inicial de MH e o doente estável, o doente deve ser continuamente monitorizado numa unidade de cuidados pós-anestesia ou UCI durante pelo menos 24 horas.As indicações de que um doente está a estabilizar São níveis normais ou em declínio de dióxido de carbono no final das marés, frequência cardíaca diminuída ou estável, sem sinais de disritmias, resolução de hipertermia e sem rigidez muscular generalizada.,Imediatamente após uma reacção MH aguda, o dantroleno deve ser continuado durante, pelo menos, 24 horas numa dose de 1 mg/kg por injecção IV cada 4 a 6 horas ou por perfusão IV numa dose de 0, 25 mg/kg/hora.15-18 o MHAUS sugere que o dantroleno pode ser descontinuado ou o intervalo de dosagem pode ser aumentado até cada 12 horas se todos os critérios seguintes forem cumpridos: estabilidade metabólica durante 24 horas, temperatura central inferior a 38°C, diminuição da CK, nenhuma evidência de mioglobinúria e nenhuma rigidez muscular., É importante que os provedores de continuamente monitorar os pacientes para MH-complicações relacionadas, que incluem mudanças na consciência, cardíaca dysrhythmias e/ou disfunções, edema pulmonar, disfunção renal secundária a necrose tubular aguda, DIC, disfunção hepática, fraqueza muscular (rabdomiólise vs. efeito de dantrolene), e síndrome de compartimento secundário para rabdomiólise.É importante que os hospitais respondam adequadamente a casos de MH., Os Centros de Medicare e Medicaid Services (CMS) divulgaram dados em 2016 mostrando que, de 2011 a 2015, As inspeções em oito hospitais e sistemas de saúde revelaram deficiências relacionadas com a preparação para a MH. As questões comuns relacionadas com a MH encontradas pelos sistemas de saúde são: 1) fornecimento insuficiente de dantroleno e 2) pessoal não devidamente formado na sua administração.,19
O MHAUS recomenda que dantrolene ser acessível dentro de 10 minutos após a decisão de tratar, é feita, e que pelo menos 700 mg—o suficiente para tratar a 70 kg paciente—ser; isto equivale a 35 20-mg frascos ou três 250-mg frascos. O MAHAUS também sugere armazenar, dentro ou perto da sala de operação, um carrinho de MH contendo os medicamentos necessários para o tratamento de MH: dantroleno; água estéril para injecção; cinco frascos para injectáveis de 50 mL de bicarbonato de sódio (8.,4%); dois frascos de 50 mL de dextrose a 50%; dois frascos de 10 mL de cloreto de cálcio (10%); um frasco de insulina regular 100 U/mL; três preenchida seringas para injeção de lidocaína (2%) 100 mg/5 mL ou 100 mg/10 mL; e um mínimo de 3.000 mL de produtos refrigerados solução salina. Recomenda-se igualmente que o carrinho MH contenha todo o equipamento geral necessário, equipamento de monitorização, material de enfermagem e material de testes laboratoriais.,20 o CMS não fornece uma política detalhada sobre a forma como as organizações de saúde serão inquiridas sobre a sua capacidade de responder a uma crise de MH, mas espera que sigam os actuais padrões de prática, que são delineados pelo MHAUS.19
conclusão
embora MH seja um evento raro que complica apenas uma em cada 100 mil cirurgias, pode ser mortal. Indivíduos MH-suscetíveis muitas vezes não sabem que eles são suscetíveis até que uma reação MH ocorra., As instalações de cuidados de saúde que utilizem agentes que possam desencadear a MH—anestésicos voláteis e succinilcolina—devem estar preparadas para detectar e iniciar rapidamente o tratamento da MH. MH pode ocorrer na sala de operações ou pouco depois. A apresentação do MH pode variar, e muitos pacientes não desenvolvem todos os sinais. É um equívoco de que a hipertermia é o sinal inicial de apresentação; normalmente ocorre mais tarde e, portanto, não está presente quando a MH é diagnosticada pela primeira vez., Uma vez que se suspeite de um evento de MH, o cirurgião deve ser notificado para interromper o procedimento imediatamente e descontinuar anestésicos voláteis e succinilcolina. O doente deve ser hiperventilado com 100% de oxigénio a 10 L/minuto e administrado dantroleno por via intravenosa logo que possível. É imperativo que o pessoal que vai responder a uma reação MH esteja familiarizado com o site do MHAUS e seus conteúdos para garantir que sua equipe seja devidamente treinada e suas instalações tenham as modalidades de tratamento recomendadas prontamente disponíveis, a fim de alcançar o melhor resultado possível.
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