Hyperthermie maligne: un aperçu

us Pharm. 2019; 44 (1):HS2-HS6.

résumé: l’hyperthermie maligne est un syndrome clinique rare et potentiellement mortel d’hypermétabolisme impliquant le muscle squelettique. Chez les personnes sensibles, cette réaction est déclenchée principalement par l’exposition à des agents anesthésiques volatils par inhalation et à la succinylcholine (un relaxant musculaire)., Chez les patients sensibles à l’hyperthermie maligne, le récepteur de la ryanodine dans le muscle squelettique est anormal et provoque une accumulation de calcium dans le muscle squelettique, entraînant une réaction métabolique massive lors de l’exposition aux agents déclencheurs. L’hyperthermie maligne doit être traitée rapidement pour éviter une issue fatale. Malgré la rareté de l’hyperthermie maligne, les établissements de santé qui utilisent des agents déclencheurs connus doivent être parfaitement préparés à la traiter.

l’hyperthermie maligne (MH) est un trouble pharmacogène du muscle squelettique., Il se manifeste par une crise hypermétabolique potentiellement mortelle associée à une augmentation rapide et incontrôlée du calcium myoplasmique dans les muscles squelettiques. Cette crise hypermétabolique est le plus souvent déclenchée chez les personnes sensibles par l’administration d’anesthésiques volatils et de l’agent bloquant neuromusculaire succinylcholine.1,2

la susceptibilité MH est un caractère héréditaire autosomique dominant.2 les personnes sensibles à la MH ont des récepteurs anormaux de la ryanodine du muscle squelettique; cette anomalie interfère avec la régulation du calcium dans le muscle., Lorsqu’un récepteur de ryanodine anormal qui contrôle la libération de calcium est présent, une accumulation de calcium peut se produire, entraînant une réaction métabolique substantielle lors de l’exposition à un agent déclencheur.3-5

signes

chez un patient souffrant de MH, la réaction provoque une augmentation de la production de dioxyde de carbone, une acidose métabolique et respiratoire, une consommation accélérée d’oxygène, une production de chaleur, une activation du système nerveux sympathique, une hyperkaliémie et une coagulation intravasculaire disséminée (Cid), qui entraînent toutes une défaillance multisystémique des organes., Les premiers signes cliniques de MH sont l’hypercapnie (niveaux élevés de dioxyde de carbone dans le sang), la tachypnée, la tachycardie et la rigidité musculaire. Les signes ultérieurs peuvent inclure l’hyperthermie, les changements ECG liés à l’hyperkaliémie et la myoglobinurie.6

les personnes sensibles à la MH peuvent ne pas développer systématiquement le syndrome aigu lorsqu’elles sont exposées à des anesthésiques. Une crise de MH peut survenir lors de la première exposition à un agent déclencheur; cependant, le patient moyen susceptible de MH a eu des expositions antérieures avant qu’une réaction documentée ne se produise.,7 des antécédents d’anesthésie sans incident avec des agents déclencheurs de MH ne devraient pas exclure la susceptibilité à MH; des épisodes de MH résultant de l’utilisation d’agents supposément sûrs ont également été rapportés.

tests diagnostiques

Les tests de sensibilité à L’HM sont très utiles pour prendre des décisions thérapeutiques chez les patients chirurgicaux susceptibles d’être atteints de L’HM. Les tests diagnostiques ne sont pas recommandés comme outil de dépistage pour la population générale. Les tests diagnostiques comprennent le test de contracture caféine-halothane et le test génétique (séquençage du gène du récepteur de la ryanodine)., Le test de contracture musculaire, considéré comme l’étalon-or, nécessite une biopsie du muscle squelettique de la cuisse du patient.8

épidémiologie

des études montrent que la MH complique environ une intervention chirurgicale sur 100 000 chez l’adulte et une intervention chirurgicale sur environ 30 000 chez l’enfant.2 L’incidence réelle de la sensibilité au MH n’a pas été établie avec précision aux États-Unis en raison de l’absence de déclaration universelle et du fait que de nombreuses personnes sensibles au MH n’ont pas été exposées à un agent déclencheur. MH se produit globalement dans tous les groupes ethniques., On rapporte que les réactions se produisent plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes, et les patients de moins de 19 ans représentent environ 50% des événements rapportés.6,7

agents déclencheurs

Au fil des ans, un certain nombre de médicaments ont été impliqués comme déclencheurs MH. Selon la Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), les agents suivants approuvés pour une utilisation aux États-Unis sont des déclencheurs connus de MH: anesthésiques généraux inhalés, halothane, desflurane, enflurane, éther, isoflurane, sévoflurane et succinylcholine.,9 bien que les anesthésiques puissants par inhalation soient les principaux déclencheurs, il existe des preuves solides que les agents modernes peuvent provoquer des réactions MH de la même manière que l’halothane, dans certains cas, avec des réactions d’apparition retardée survenant plusieurs heures après l’anesthésie.10

la grande majorité des cas de MH sont survenus alors qu’un patient recevait un agent anesthésique volatil avec ou sans succinylcholine.,6 MH ont été rapportés après l’administration de succinylcholine en l’absence d’anesthésiques inhalés; la majorité de ces cas concernaient des patients dont la sensibilité à la MH a été prouvée par biopsie.11

la MH a également été rapportée chez des personnes sensibles à la MH après une exposition à un stress thermique ou à un exercice vigoureux. De rares cas d’enfants développant une MH fatale spontanée dans des conditions de vie normales, avec des tests post-mortem révélant des mutations anormales du récepteur de la ryanodine, ont été rapportés.,12,13

présentation

la MH peut survenir en salle d’opération ou peu de temps après, dans la période postopératoire initiale. La présentation de MH varie, et la plupart des patients ne développent pas tous les signes. Dans un examen de 255 événements MH, l’ordre d’apparition des signes cliniques, du plus tôt au plus tard, était le suivant: spasme masséter, hypercarbie, tachycardie sinusale, rigidité musculaire, tachypnée, cyanose, marbrures cutanées, augmentation rapide de la température, température élevée, transpiration, tachycardie ventriculaire, urine de couleur cola, fibrillation ventriculaire et saignement excessif.,6

la présentation des patients pédiatriques atteints de MH aiguë varie selon l’âge. Selon le Registre nord-américain de L’hyperthermie maligne, la tachycardie sinusale, l’hypercarbie et l’augmentation rapide de la température étaient les signes les plus courants de MH aiguë chez les patients de 18 ans et moins; ces résultats étaient également plus fréquents chez les patients âgés de 13 à 18 ans (cohorte la plus âgée). Les enfants âgés de 25 mois à 12 ans (cohorte moyenne) présentaient plus de spasmes massétaires, et ceux âgés de 0 à 24 mois (cohorte la plus jeune) étaient plus susceptibles de développer des marbrures cutanées et étaient moitié moins susceptibles de développer une rigidité musculaire.,14

il est une idée fausse que l’hyperthermie est le signe de présentation initial de MH. L’hyperthermie survient généralement plus tard et est absente lorsque la maladie est suspectée pour la première fois. Dans l’examen de 255 cas de MH, l’hyperthermie était l’un des premiers signes dans seulement 8,2% des crises et était le seul signe initial dans 3,9%.6 les réactions fulminantes MH sont rares; la plupart des cas sont plus lents et présentent des changements subtils. Le MHAUS gère une hotline 24 heures sur 24 qui peut être consultée pour une assistance d’urgence.,

traitement

Les Indications pour le traitement de la MH comprennent des signes d’hypermétabolisme, une augmentation rapide du dioxyde de carbone (l’acidose métabolique peut être retardée), une tachycardie et une rigidité musculaire ou de la mâchoire. Les Patients peuvent ne pas présenter tous ces signes cliniques, mais sans un diagnostic alternatif convaincant, il est recommandé d’initier le dantrolène et d’arrêter immédiatement les agents déclencheurs plutôt que d’attendre trop longtemps pour le faire, ce qui pourrait entraîner un résultat négatif.,1

selon la MHAUS, ces quatre choses devraient être faites dès que possible dans le traitement d’un événement MH aigu15:
1. Avisez le chirurgien de mettre fin à la procédure dès que possible et d’arrêter les agents volatils et la succinylcholine.
2. Obtenez le chariot dantrolène / MH; si vous vous trouvez dans un centre chirurgical plutôt qu’à l’hôpital, appelez le 911.
3. Hyperventilez le patient avec 100% d’oxygène à 10 L / minute.
4. Administrer du dantrolène.

Le dantrolène IV est le seul médicament approuvé PAR LA FDA pour le traitement de la MH., Le dantrolène est un relaxant musculaire squelettique dérivé de l’hydantoïne qui agit en interférant directement avec la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique. Les preuves suggèrent que, lors d’une réaction MH, les agents déclencheurs produisent un changement dans les cellules musculaires squelettiques du patient, entraînant une augmentation du calcium myoplasmique; on pense que le dantrolène empêche ou réduit cette augmentation, ce qui active les processus cataboliques aigus associés à MH.16 le Dantrolène est une solution isotonique avec une demi-vie de 4 à 11 heures. La dose initiale recommandée par le MHAUS est de 2.,5 mg / kg, avec la dose répétée en continu jusqu’à ce que les symptômes disparaissent; de fortes doses (>10 mg/kg) peuvent être nécessaires chez certains patients, et il est suggéré d’envisager un autre diagnostic si de fortes doses de dantrolène ne résolvent pas les symptômes.

Il existe deux formulations de dantrolène. Dantrium et Revonto, l’ancienne formulation, fournissent 20 mg de dantrolène sodique / 60 mL après reconstitution dans de l’eau stérile., Dantrium et Revonto doivent être reconstitués en ajoutant 60 mL d’eau stérile pour Injection (sans agent bactériostatique), et le flacon doit être agité jusqu’à ce que la solution soit claire. La nouvelle formulation, Ryanodex, est une suspension injectable de dantrolène sodique qui fournit 250 mg de dantrolène sodique/5 mL après reconstitution. Chaque flacon de Ryanodex doit être reconstitué avec 5 mL d’eau stérile pour Injection (sans agent bactériostatique) et agité pour obtenir une suspension uniforme, opaque et de couleur orange. Voir le tableau 1 pour une comparaison des formulations de dantrolène.,16-18

Il est recommandé que les gaz sanguins soient testés pour déterminer le degré d’acidose métabolique, et le fournisseur devrait envisager d’administrer du bicarbonate de sodium à une dose de 1 à 2 mEq/kg pour un excès de base supérieur à -8, pour une dose maximale de 50 mEq. Les Patients atteints de MH doivent être refroidis si leur température centrale est supérieure à 39°C ou augmente rapidement; le refroidissement doit être arrêté lorsque la température est inférieure à 38°C., Patients with hyperkalemia should be treated with calcium chloride 10 mg/kg (maximum dose 2,000 mg) or calcium gluconate (maximum dose 3,000 mg), sodium bicarbonate 1 to 2 mEq/kg IV (maximum dose 50 mEq), glucose, and insulin (pediatric patients, 0.1 U regular insulin/kg IV and 0.5 g/kg dextrose; adult patients, 10 U regular insulin IV and 50 mL 50% dextrose), and glucose levels should be checked hourly. In the case of refractory hyperkalemia, albuterol, kayexelate, dialysis, or extracorporeal membrane oxygenation should be considered if a patient has experienced cardiac arrest.,15

Les dysrythmies doivent être traitées avec des médicaments standard; cependant, les inhibiteurs calciques doivent être évités pendant une crise de MH car ils peuvent aggraver l’hyperkaliémie et l’hypotension. Les Patients présentant une réaction MH doivent être diurés à un débit urinaire supérieur à 1 mL/kg/heure; si la créatine kinase (CK) ou le potassium augmente, une myoglobinurie doit être suspectée et une perfusion de bicarbonate de 1 mEq/kg/heure doit être initiée pour alcaliniser l’urine. Il est important de surveiller de manière appropriée les patients présentant une réaction MH, y compris la surveillance de la température à cœur et de la production d’urine.,15

Une fois que la réaction MH initiale est sous contrôle et que le patient est stable, le patient doit être surveillé en permanence dans une unité de soins post-anesthésie ou aux soins intensifs pendant au moins 24 heures.17 Les Indications qu’un patient se stabilise sont des niveaux normaux ou en baisse de dioxyde de carbone en fin de marée, une fréquence cardiaque diminuée ou stable sans signes de dysrythmies, une résolution de l’hyperthermie et aucune rigidité musculaire généralisée.,15 immédiatement après une réaction MH aiguë, le dantrolène doit être poursuivi pendant au moins 24 heures à la dose de 1 mg/kg par injection IV toutes les 4 à 6 heures ou par perfusion IV à la dose de 0,25 mg/kg/heure.15-18 le MHAUS suggère que le dantrolène peut être arrêté ou que l’intervalle de dosage peut être augmenté jusqu’à toutes les 12 heures si tous les critères suivants sont remplis: stabilité métabolique pendant 24 heures, température à cœur inférieure à 38°C, diminution de la CK, absence de myoglobinurie et absence de rigidité musculaire., Il est important que les fournisseurs surveillent en permanence les patients pour les complications liées à la MH, qui comprennent des changements de conscience, des dysrythmies cardiaques et/ou des dysfonctionnements, un œdème pulmonaire, un dysfonctionnement rénal secondaire à une nécrose tubulaire aiguë, un CDI, un dysfonctionnement hépatique, une faiblesse musculaire (rhabdomyolyse par rapport à l’effet du dantrolène) et un syndrome15

préparation et préparation

Il est important que les hôpitaux réagissent de manière appropriée aux cas de MH., Les Centers for Medicare et Medicaid Services (CMS) ont publié des données en 2016 montrant que, de 2011 à 2015, les inspections dans huit hôpitaux et systèmes de santé ont révélé des lacunes liées à la préparation à la MH. Les problèmes courants liés à la MH rencontrés par les systèmes de santé sont 1) l’approvisionnement insuffisant en dantrolène et 2) le personnel mal formé à son administration.,19

la MHAUS recommande que le dantrolène soit accessible dans les 10 minutes suivant la décision de traiter et qu’au moins 700 mg—suffisamment pour traiter un patient de 70 kg-soient disponibles; cela équivaut à 35 flacons de 20 mg ou trois flacons de 250 mg. Le MHAUS suggère également de stocker, dans ou à proximité de la salle d’opération, un chariot MH contenant les médicaments nécessaires au traitement MH: dantrolène; eau stérile pour Injection; cinq flacons de 50 mL de bicarbonate de sodium (8.,4%); deux flacons de 50 mL de dextrose 50%; deux flacons de 10 mL de chlorure de calcium (10%); un flacon d’insuline ordinaire 100 U/mL; trois seringues préremplies de lidocaïne pour injection (2%) 100 mg/5 mL ou 100 mg/10 mL; et un minimum de 3 000 mL de solution saline réfrigérée. Il est également recommandé que le chariot MH contienne tout l’équipement général requis, l’équipement de surveillance, les fournitures de soins infirmiers et les fournitures de tests de laboratoire.,20 la SMC ne fournit pas de politique détaillée sur la façon dont les organismes de santé seront interrogés sur leur capacité à réagir à une crise de la MH, mais elle s’attend à ce qu’ils suivent les normes de pratique actuelles, qui sont décrites par la MHAUS.19

Conclusion

bien que la MH soit un événement rare ne compliquant qu’environ une intervention chirurgicale sur 100 000, elle peut être mortelle. Les individus sensibles à la MH ne savent souvent pas qu’ils sont sensibles jusqu’à ce qu’une réaction MH se produise., Les établissements de santé utilisant des agents pouvant déclencher la MH—anesthésiques volatils et succinylcholine-doivent être prêts à détecter et à initier rapidement un traitement pour la MH. MH peut se produire dans la salle d’opération ou peu de temps après. La présentation de MH peut varier, et de nombreux patients ne développent pas tous les signes. C’est une idée fausse que l’hyperthermie est le signe de présentation initial; elle survient généralement plus tard et n’est donc pas présente lors du premier diagnostic de MH., Une fois qu’un événement MH est suspecté, le chirurgien doit être informé de l’arrêt immédiat de la procédure et de l’arrêt des anesthésiques volatils et de la succinylcholine. Le patient doit être hyperventilé avec 100% d’oxygène à 10 L/minute et du dantrolène administré par voie intraveineuse dès que possible. Il est impératif que le personnel qui répondra à une réaction MH soit familier avec le site web MHAUS et son contenu pour s’assurer que leur équipe est correctement formée et que leur établissement dispose des modalités de traitement recommandées facilement disponibles afin d’obtenir le meilleur résultat possible.