Maligne Hyperthermie: Ein Überblick

US-Pharm. 2019;44(1):HS2-HS6 SH FÜR HAUPTSICHERUNGEN.

ZUSAMMENFASSUNG: Maligne Hyperthermie ist ein seltenes, lebensbedrohliches klinisches Syndrom des Hypermetabolismus, an dem der Skelettmuskel beteiligt ist. Bei anfälligen Personen wird diese Reaktion hauptsächlich durch die Exposition gegenüber flüchtigen Inhalationsanästhetika und Succinylcholin (einem Muskelrelaxans) ausgelöst., Bei Patienten, die anfällig für maligne Hyperthermie sind, ist der Ryanodinrezeptor im Skelettmuskel abnormal und verursacht eine Ansammlung von Kalzium im Skelettmuskel, was zu einer massiven Stoffwechselreaktion bei Exposition gegenüber den auslösenden Mitteln führt. Maligne Hyperthermie muss schnell behandelt werden, um einen tödlichen Ausgang zu vermeiden. Trotz der Seltenheit der malignen Hyperthermie müssen Gesundheitseinrichtungen, die bekannte auslösende Mittel verwenden, vollständig auf die Behandlung vorbereitet sein.

Maligne Hyperthermie (MH) ist eine pharmakogene Erkrankung der Skelettmuskulatur., Es manifestiert sich als lebensbedrohliche hypermetabolische Krise, die mit einem schnellen, unkontrollierten Anstieg des myoplasmatischen Kalziums in der Skelettmuskulatur verbunden ist. Diese hypermetabolische Krise wird am häufigsten bei anfälligen Personen durch die Verabreichung flüchtiger Anästhetika und des neuromuskulären Blockierungsmittels Succinylcholin ausgelöst.1,2

MH-Anfälligkeit ist ein vererbtes autosomal-dominantes Merkmal.2 Personen, die anfällig für MH sind, haben abnormale Skelettmuskel-Ryanodin-Rezeptoren; Diese Abnormalität stört die Kalziumregulation im Muskel., Wenn ein abnormaler Ryanodinrezeptor vorhanden ist, der die Calciumfreisetzung steuert, kann es zu einer Ansammlung von Kalzium kommen, was zu einer erheblichen metabolischen Reaktion bei Exposition gegenüber einem auslösenden Mittel führt.3-5

Zeichen

Bei einem Patienten mit MH verursacht die Reaktion eine erhöhte Kohlendioxidproduktion, metabolische und respiratorische Azidose, beschleunigten Sauerstoffverbrauch, Wärmeproduktion, Aktivierung des sympathischen Nervensystems, Hyperkaliämie und disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), die alle zu einem Multisystem-Organversagen führen., Frühe klinische Anzeichen von MH sind Hyperkapnie (erhöhter Kohlendioxidspiegel im Blut), Tachypnoe, Tachykardie und Muskelsteifigkeit. Spätere Anzeichen können Hyperthermie, EKG-Veränderungen im Zusammenhang mit Hyperkaliämie und Myoglobinurie sein.6

MH-anfällige Personen entwickeln das akute Syndrom möglicherweise nicht konsequent, wenn sie Anästhetika ausgesetzt werden. Eine MH-Krise kann bei der ersten Exposition gegenüber einem auslösenden Mittel auftreten; Der durchschnittliche MH-anfällige Patient hatte jedoch vorherige Exposition, bevor eine dokumentierte Reaktion auftritt.,7 Eine ereignislose Anästhesie in der Vorgeschichte mit MH-auslösenden Mitteln sollte die Anfälligkeit für MH nicht ausschließen; MH-Episoden, die sich aus der Verwendung vermeintlich sicherer Mittel ergeben, wurden ebenfalls berichtet.

Diagnostische Tests

Tests auf MH-Anfälligkeit sind am nützlichsten, um Behandlungsentscheidungen für chirurgische Patienten zu treffen, die möglicherweise anfällig für MH sind. Diagnostische Tests werden nicht als Screening-Tool für die Allgemeinbevölkerung empfohlen. Diagnostische Tests umfassen den Koffein-Halothan-Kontrakttest und Gentests (Ryanodin-Rezeptor-Gensequenzierung)., Der Muskelkontrakturtest, der als Goldstandard gilt, erfordert eine Skelettmuskelbiopsie am Oberschenkel des Patienten.8

Epidemiologie

Studien zeigen, dass MH etwa eine von 100.000 Operationen bei Erwachsenen und eine von etwa 30.000 chirurgischen Eingriffen bei Kindern erschwert.2 Die wahre Inzidenz der MH-Anfälligkeit wurde in den Vereinigten Staaten nicht genau festgestellt, da keine allgemeine Berichterstattung vorliegt und viele MH-anfällige Personen keinem Auslösemittel ausgesetzt waren. MH tritt weltweit in allen ethnischen Gruppen., Es wird berichtet, dass Reaktionen bei Männern häufiger auftreten als bei Frauen, und Patienten unter 19 Jahren machen etwa 50% der gemeldeten Ereignisse aus.6,7

auslösende Mittel

Im Laufe der Jahre wurden eine Reihe von Medikamenten als MH-Auslöser in Verbindung gebracht. Laut der malignen Hyperthermie Association of the United States (MHAUS) sind die folgenden in den USA zugelassenen Mittel bekannte Auslöser von MH: inhalative Allgemeinanästhetika, Halothan, Desfluran, Enfluran, Ether, Isofluran, Sevofluran und Succinylcholin.,9 Obwohl die potenten Inhalationsanästhetika die Hauptauslöser sind, gibt es starke Hinweise darauf, dass moderne Mittel ähnliche Reaktionen hervorrufen können wie Halothan, in einigen Fällen mit verzögerten Reaktionen, die mehrere Stunden nach der Anästhesie auftreten.10

Die überwiegende Mehrheit der MH-Fälle ist aufgetreten, während ein Patient ein flüchtiges Anästhetikum mit oder ohne Succinylcholin erhielt.,6 MH wurde nach der Verabreichung von Succinylcholin in Abwesenheit von inhalativen Anästhetika berichtet; Die Mehrheit dieser Fälle war bei Patienten, deren MH-Anfälligkeit durch Biopsie nachgewiesen wurde.11

MH wurde auch bei MH-anfälligen Personen nach Hitzestress oder kräftigem Training berichtet. Seltene Fälle von Kindern, die unter normalen Lebensbedingungen spontane tödliche MH entwickeln, wobei postmortale Tests abnormale Ryanodinrezeptormutationen aufdecken, wurden berichtet.,12,13

Präsentation

MH kann im Operationssaal oder kurz darauf in der ersten postoperativen Phase auftreten. Die Darstellung von MH variiert und die meisten Patienten entwickeln nicht alle Anzeichen. In einer Übersicht über 255 MH-Ereignisse war die Reihenfolge des Auftretens klinischer Anzeichen von Anfang bis Ende wie folgt: Masseterkrampf, Hyperkarbie, Sinustachykardie, Muskelsteifigkeit, Tachypnoe, Zyanose, Hautflecken, schnell steigende Temperatur, erhöhte Temperatur, Schwitzen, ventrikuläre Tachykardie, colafarbener Urin, Kammerflimmern und übermäßige Blutungen.,6

Die Darstellung pädiatrischer Patienten mit akuter MH variiert je nach Alter. Laut dem nordamerikanischen Register für maligne Hyperthermie waren Sinustachykardie, Hyperkarbie und schneller Temperaturanstieg die häufigsten Anzeichen einer akuten MH bei Patienten ab 18 Jahren; Diese Befunde traten auch häufiger bei Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren auf (älteste Kohorte). Kinder im Alter von 25 Monaten bis 12 Jahren (mittlere Kohorte) erlebten einen massigeren Krampf, und Kinder im Alter von 0 bis 24 Monaten (jüngste Kohorte) entwickelten häufiger Hautflecken und entwickelten halb so häufig Muskelsteifheit.,14

Es ist ein Missverständnis, dass Hyperthermie das erste Anzeichen von MH ist. Hyperthermie tritt typischerweise später auf und fehlt, wenn der Zustand zum ersten Mal vermutet wird. In der Überprüfung von 255 MH-Fällen war Hyperthermie eines der ersten Anzeichen in nur 8, 2% der Krisen und das einzige erste Anzeichen in 3, 9%.6 Fulminante MH-Reaktionen sind selten; Die meisten Fälle sind langsamer und zeigen subtile Veränderungen. Das MHAUS betreibt eine 24-Stunden-Hotline, die für Notfälle konsultiert werden kann.,

Behandlung

Indikationen für die Behandlung von MH sind Anzeichen von Hypermetabolismus, schneller Anstieg des Kohlendioxids (metabolische Azidose kann verzögert sein), Tachykardie und Muskel-oder Kiefersteifigkeit. Patienten können nicht mit all diesen klinischen Symptomen auftreten, aber ohne eine überzeugende alternative Diagnose wird empfohlen, Dantrolen zu initiieren und auslösende Mittel sofort abzubrechen, anstatt zu lange darauf zu warten, was zu einem negativen Ergebnis führen könnte.,1

Laut MHAUS sollten diese vier Dinge so schnell wie möglich bei der Behandlung eines akuten mh315 getan werden:
1. Benachrichtigen Sie den Chirurgen, den Eingriff so schnell wie möglich abzubrechen und flüchtige Wirkstoffe und Succinylcholin abzubrechen.
2. Besorgen Sie sich den Dantrolene / MH-Wagen; wenn in einem chirurgischen Zentrum und nicht in einem Krankenhaus, rufen Sie 911 an.
3. Hyperventilieren Sie den Patienten mit 100% Sauerstoff bei 10 L / Minute.
4. Dantrolen verabreichen.

IV Dantrolen ist das einzige Medikament FDA-zugelassen für die Behandlung von MH., Dantrolen ist ein Hydantoin-derivatives Skelettmuskelrelaxans, das die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum direkt stört. Es gibt Hinweise darauf, dass während einer MH-Reaktion auslösende Mittel eine Veränderung der Skelettmuskelzellen des Patienten hervorrufen, was zu einem erhöhten myoplasmatischen Kalzium führt; Dantrolen soll diesen Anstieg verhindern oder reduzieren, wodurch die mit MH verbundenen akuten katabolen Prozesse aktiviert werden.16 Dantrolen ist eine isotonische Lösung mit einer Halbwertszeit von 4 bis 11 Stunden. Die vom MHAUS empfohlene Anfangsdosis beträgt 2.,5 mg / kg, wobei die Dosis kontinuierlich wiederholt wird, bis die Symptome nachlassen; Bei einigen Patienten können große Dosen (>10 mg/kg) erforderlich sein, und es wird vorgeschlagen, eine alternative Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn große Dosen von Dantrolen die Symptome nicht beheben.

Es gibt zwei verfügbare Formulierungen von Dantrolen. Dantrium und Revonto, die ältere Formulierung, liefern 20 mg Dantrolen-Natrium / 60 ml nach Rekonstitution in sterilem Wasser., Dantrium und Revonto sollten durch Zugabe von 60 ml sterilem Wasser zur Injektion (ohne bakteriostatisches Mittel) rekonstituiert und die Durchstechflasche geschüttelt werden, bis die Lösung klar ist. Die neuere Formulierung, Ryanodex, ist eine injizierbare Suspension von Dantrolen-Natrium, die 250 mg Dantrolen-Natrium/5 ml nach der Rekonstitution liefert. Jede Durchstechflasche Ryanodex sollte mit 5 ml sterilem Wasser zur Injektion (ohne bakteriostatisches Mittel) rekonstituiert und geschüttelt werden, um eine gleichmäßige, undurchsichtige, orangefarbene Suspension zu gewährleisten. Siehe TABELLE 1 für einen Vergleich von Dantrolen Formulierungen.,16-18

Es wird empfohlen, Blutgase zu testen, um den Grad der metabolischen Azidose zu bestimmen, und der Anbieter sollte in Betracht ziehen, Natriumbicarbonat in einer Dosierung von 1 bis 2 mEq/kg für einen Basenüberschuss von mehr als -8 für eine maximale Dosierung von 50 mEq zu verabreichen. Patienten mit MH sollten gekühlt werden, wenn ihre Kerntemperatur größer als 39°C ist oder schnell ansteigt; Kühlung sollte gestoppt werden, wenn die Temperatur weniger als 38°C ist., Patients with hyperkalemia should be treated with calcium chloride 10 mg/kg (maximum dose 2,000 mg) or calcium gluconate (maximum dose 3,000 mg), sodium bicarbonate 1 to 2 mEq/kg IV (maximum dose 50 mEq), glucose, and insulin (pediatric patients, 0.1 U regular insulin/kg IV and 0.5 g/kg dextrose; adult patients, 10 U regular insulin IV and 50 mL 50% dextrose), and glucose levels should be checked hourly. In the case of refractory hyperkalemia, albuterol, kayexelate, dialysis, or extracorporeal membrane oxygenation should be considered if a patient has experienced cardiac arrest.,15

Dysrhythmien sollten mit Standardmedikamenten behandelt werden; Kalziumkanalblocker müssen jedoch während einer akuten Krise vermieden werden, da sie Hyperkaliämie und Hypotonie verschlimmern können. Patienten mit einer MH-Reaktion sollten auf mehr als 1 ml/kg/Stunde Urinausstoß Diurese; wenn Kreatinkinase (CK) oder Kalium steigt, sollte Myoglobinurie vermutet werden und eine Bicarbonat-Infusion von 1 mEq/kg/Stunde sollte eingeleitet werden, um den Urin zu alkalisieren. Es ist wichtig, Patienten, bei denen eine MH-Reaktion auftritt, angemessen zu überwachen, einschließlich der Überwachung der Kerntemperatur und des Urinausstoßes.,15

Sobald die anfängliche MH-Reaktion unter Kontrolle ist und der Patient stabil ist, sollte der Patient mindestens 24 Stunden lang kontinuierlich in einer Postanästhesieeinheit oder auf der Intensivstation überwacht werden.17 Anzeichen dafür, dass sich ein Patient stabilisiert, sind normale oder sinkende endzeitliche Kohlendioxidspiegel, verminderte oder stabile Herzfrequenz ohne Anzeichen von Dysrhythmien, Auflösung von Hyperthermie und keine generalisierte Muskelsteifigkeit.,15 Unmittelbar nach einer akuten MH-Reaktion sollte Dantrolen mindestens 24 Stunden lang in einer Dosierung von 1 mg/kg durch IV-Injektion alle 4 bis 6 Stunden oder durch IV-Infusion in einer Dosierung von 0, 25 mg/kg/Stunde fortgesetzt werden.15-18 Das MHAUS legt nahe, dass Dantrolen abgesetzt oder das Dosierungsintervall auf bis zu alle 12 Stunden erhöht werden kann, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind: metabolische Stabilität für 24 Stunden, Kerntemperatur unter 38°C, abnehmender CK, keine Anzeichen von Myoglobinurie und keine Muskelsteifigkeit., Es ist wichtig, dass Anbieter Patienten kontinuierlich auf MH-bedingte Komplikationen überwachen, zu denen Bewusstseinsänderungen, Herzrhythmusstörungen und/oder Funktionsstörungen, Lungenödeme, Nierenfunktionsstörungen infolge akuter tubulärer Nekrose, DIC, Leberfunktionsstörungen, Muskelschwäche (Rhabdomyolyse vs. Wirkung von Dantrolen) und Kompartimentsyndrom nach Rhabdomyolyse gehören.15

Vorbereitung und Bereitschaft

Es ist wichtig, dass Krankenhäuser angemessen auf MH-Fälle reagieren., Die Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) veröffentlichten 2016 Daten, aus denen hervorgeht, dass Inspektionen in acht Krankenhäusern und Gesundheitssystemen von 2011 bis 2015 Mängel im Zusammenhang mit der MH-Vorbereitung aufdeckten. Häufige MH-Probleme im Zusammenhang mit Gesundheitssystemen sind 1) unzureichende Versorgung mit Dantrolen und 2) Personal, das nicht ordnungsgemäß in der Verwaltung geschult ist.,19

Das MHAUS empfiehlt, dass Dantrolene innerhalb von 10 Minuten nach der Entscheidung über die Behandlung zugänglich ist und dass mindestens 700 mg—genug, um einen 70-kg—Patienten zu behandeln-verfügbar sind; dies entspricht 35 20-mg-Fläschchen oder drei 250-mg-Fläschchen. Das MHAUS schlägt auch vor, in oder in der Nähe des Operationssaals einen MH-Wagen zu lagern, der die notwendigen Medikamente für die MH-Behandlung enthält: Dantrolen; Steriles Wasser zur Injektion; fünf Fläschchen mit 50 ml Natriumbicarbonat (8.,4%); zwei Fläschchen mit 50 ml Dextrose 50%; zwei Fläschchen mit 10 ml Calciumchlorid (10%); eine Durchstechflasche mit normalem Insulin 100 E/ml; drei vorgefüllte Injektionsspritzen mit Lidocain (2%) 100 mg/5 ml oder 100 mg/10 ml; und mindestens 3,000 ml gekühlte Kochsalzlösung. Es wird auch empfohlen, dass der MH-Wagen alle erforderlichen allgemeinen Geräte, Überwachungsgeräte, Pflegemittel und Laborprüfgeräte enthält.,20 Das CMS bietet keine detaillierte Richtlinie darüber, wie Gesundheitsorganisationen nach ihrer Fähigkeit befragt werden, auf eine MH-Krise zu reagieren, erwartet jedoch, dass sie den aktuellen Standards der Praxis folgen, die vom MHAUS skizziert werden.19

Schlussfolgerung

Obwohl MH ein seltenes Ereignis ist, das nur etwa eine von 100.000 Operationen kompliziert, kann es tödlich sein. MH-anfällige Personen wissen oft nicht, dass sie anfällig sind, bis eine MH-Reaktion auftritt., Gesundheitseinrichtungen, die Mittel verwenden, die MH auslösen können—flüchtige Anästhetika und Succinylcholin—müssen darauf vorbereitet sein, MH schnell zu erkennen und zu behandeln. MH kann im Operationssaal oder kurz danach auftreten. Die Darstellung von MH kann variieren, und viele Patienten entwickeln nicht alle Zeichen. Es ist ein Missverständnis, dass Hyperthermie das erste präsentierende Zeichen ist; Es tritt typischerweise später auf und ist daher nicht vorhanden, wenn MH zum ersten Mal diagnostiziert wird., Sobald ein MH-Ereignis vermutet wird, muss der Chirurg benachrichtigt werden, um den Eingriff sofort abzubrechen und flüchtige Anästhetika und Succinylcholin abzubrechen. Der Patient sollte mit 100% Sauerstoff bei 10 l/Minute hyperventiliert und IV Dantrolen so schnell wie möglich verabreicht werden. Es ist unerlässlich, dass Mitarbeiter, die auf eine MH-Reaktion reagieren, mit der MHAUS-Website und ihren Inhalten vertraut sind, um sicherzustellen, dass ihr Team ordnungsgemäß geschult ist und ihre Einrichtung über die empfohlenen Behandlungsmodalitäten verfügt, um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen.