farmacotherapeutische Categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig, ATC-Code: C09CA07.
werkingsmechanisme
Telmisartan is een oraal werkzame en Specifieke angiotensine II-receptor (type AT1) – antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het AT1-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II., Telmisartan vertoont geen partiële agonistische werking op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan vertoont geen affiniteit voor andere receptoren, waaronder AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van mogelijke overstimulatie door angiotensine II, waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd door telmisartan. Telmisartan remt humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen., Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine converting enzym (kininase II), het enzym dat ook bradykinine afbreekt. Daarom wordt niet verwacht dat het door bradykinine gemedieerde bijwerkingen versterkt.
bij de mens inhibeerde een dosis van 80 mg telmisartan bijna volledig door angiotensine II geïnduceerde bloeddrukverhogingen. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur gehandhaafd en is na 48 uur nog steeds meetbaar.,
klinische werkzaamheid en veiligheid
behandeling van essentiële hypertensie
na de eerste dosis telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling bereikt en deze blijft gehandhaafd bij langdurige therapie.
het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosis, zoals blijkt uit ambulante bloeddrukmetingen., Dit wordt bevestigd door de ratio ‘ s tussen DAL-en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische studies na doses van 40 en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er is een duidelijke trend naar een dosisrelatie met een tijd tot herstel van de systolische bloeddruk (SBP) bij aanvang. In dit opzicht zijn gegevens met betrekking tot diastolische bloeddruk (DBP) inconsistent.
bij patiënten met hypertensie verlaagt telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk zonder de hartfrequentie te beïnvloeden., De bijdrage van het diuretische en natriuretische effect van het geneesmiddel aan de hypotensieve activiteit moet nog worden vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril).
na abrupt staken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling over een periode van enkele dagen zonder dat er aanwijzingen zijn voor rebound hypertensie.,
de incidentie van een droge hoest was significant lager in patiënten behandeld met telmisartan dan in degenen die ACE-remmers toegediend kregen in klinische onderzoeken waarin de twee antihypertensieve behandelingen direct vergeleken werden.,
Cardiovasculaire preventie
ONTARGET (Lopende Telmisartan Alleen en in Combinatie met Ramipril Global Eindpunt Proef) vergeleken de effecten van telmisartan, ramipril en de combinatie van telmisartan en ramipril op cardiovasculaire uitkomsten bij 25620 patiënten van 55 jaar of ouder met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, beroerte, TIA, perifeer arterieel vaatlijden, of type 2 diabetes mellitus vergezeld gaan van een bewijs van eindorgaanschade (bv. retinopathie, linker ventrikel hypertrofie, macro – of microalbuminurie), dat is een populatie met een risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.,
patiënten werden gerandomiseerd naar een van de drie volgende behandelingsgroepen: telmisartan 80 mg (n =8542), ramipril 10 mg (n = 8576), of de combinatie van telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n =8502), en gevolgd gedurende een gemiddelde observatietijd van 4,5 jaar.
Telmisartan vertoonde een vergelijkbaar effect als ramipril in het verminderen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. De incidentie van het primaire eindpunt was vergelijkbaar in de groep met telmisartan (16,7 %) en ramipril (16,5%)., De hazard ratio voor telmisartan vs. ramipril was 1,01 (97,5% BI 0,93 – 1,10, p (non-inferioriteit) = 0,0019 met een marge van 1,13). De mortaliteit ongeacht de oorzaak was 11,6% en 11,8% bij de met telmisartan en ramipril behandelde patiënten.
Telmisartan bleek even werkzaam als ramipril in het vooraf gespecificeerde secundaire eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal beroerte, het primaire eindpunt in de referentiestudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), waarin het effect van ramipril vs.placebo was onderzocht.,
TRANSCEND gerandomiseerde ACE-I-intolerante patiënten met anderszins vergelijkbare inclusiecriteria als ONTARGET als telmisartan 80 mg (n=2954) of placebo (n=2972), beide gegeven bovenop de standaardzorg. De gemiddelde duur van de follow-up was 4 jaar en 8 maanden. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen)., Er was bewijs voor een voordeel van telmisartan in vergelijking met placebo voor het vooraf gespecificeerde secundaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA . Er was geen bewijs voor voordeel op cardiovasculaire mortaliteit (hazard ratio 1,03, 95% BI 0,85 – 1,24).
hoesten en angio-oedeem werden minder vaak gemeld bij patiënten die met telmisartan werden behandeld dan bij patiënten die met ramipril werden behandeld, terwijl hypotensie vaker werd gemeld bij patiënten die met telmisartan werden behandeld.,
De combinatie van telmisartan met ramipril gaf geen verder voordeel ten opzichte van ramipril of telmisartan alleen. CV mortaliteit en mortaliteit ongeacht de oorzaak waren numeriek hoger met de combinatie. Bovendien was er een significant hogere incidentie van hyperkaliëmie, nierfalen, hypotensie en syncope in de combinatie-arm. Daarom wordt het gebruik van een combinatie van telmisartan en ramipril bij deze populatie niet aanbevolen.,
In de “Preventie Regime Voor het Effectief voorkomen van Tweede Slagen” (Belijden) studie in patiënten van 50 jaar en ouder, die recentelijk een beroerte, een verhoogde incidentie van sepsis werd opgemerkt voor telmisartan, vergeleken met placebo, 0.70 % vs. 0.49 % ; de incidentie van fatale gevallen van sepsis werd verhoogd voor patiënten die telmisartan (0.33 %) vs. patiënten met placebo (0.16 %) . De waargenomen verhoogde incidentie van sepsis geassocieerd met het gebruik van telmisartan kan een toevallige bevinding zijn of gerelateerd aan een mechanisme dat momenteel niet bekend is.,
in twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde studies (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokker onderzocht.
ONTARGET was een studie uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte, of type 2 diabetes mellitus vergezeld van aanwijzingen voor eindorgaanbeschadiging. VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.,
deze studies toonden geen significant gunstig effect op renale en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie. Gezien hun vergelijkbare Farmacodynamische eigenschappen, zijn deze resultaten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.,
ALTITUDE (aliskiren Trial in type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie ontworpen om het voordeel te testen van het toevoegen van aliskiren aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en chronische nierziekte, cardiovasculaire ziekte of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen., Cardiovasculair overlijden en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen van belang (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
pediatrische patiënten
de veiligheid en werkzaamheid van telmisartan bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.,
de bloeddrukverlagende effecten van twee doses telmisartan werden beoordeeld bij 76 hypertensieve, grotendeels overgewicht patiënten in de leeftijd van 6 tot < 18 jaar (lichaamsgewicht ≥ 20 kg en ≤ 120 kg, gemiddeld 74,6 kg), na gebruik van telmisartan 1 mg/kg (n = 29 behandeld) of 2 mg / kg (n = 31 behandeld) gedurende een vier weken durende behandelingsperiode. Door inclusie werd de aanwezigheid van secundaire hypertensie niet onderzocht., Bij sommige van de onderzochte patiënten waren de gebruikte doses hoger dan de aanbevolen doses voor de behandeling van hypertensie bij de volwassen populatie, waarbij een dagelijkse dosis werd bereikt die vergelijkbaar was met 160 mg, die werd getest bij volwassenen. Na aanpassing voor leeftijdsgroepeffecten waren de gemiddelde SBP-veranderingen ten opzichte van baseline (primaire doelstelling) -14,5 (1,7) mmHg in de telmisartan 2 mg/kg groep, -9,7 (1,7) mmHg in de telmisartan 1 mg/kg groep en -6,0 (2,4) in de placebogroep. De gecorrigeerde DBP-veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde waren respectievelijk -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg en -3,5 (2,1) mm Hg. De verandering was dosisafhankelijk., De veiligheidsgegevens van deze studie bij patiënten in de leeftijd van 6 tot < 18 jaar leken over het algemeen vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen. De veiligheid van langdurige behandeling met telmisartan bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht.
een toename in eosinofielen gemeld bij deze patiëntenpopulatie is niet geregistreerd bij volwassenen. De klinische betekenis en relevantie ervan is onbekend.
deze klinische gegevens laten GEEN conclusies toe over de werkzaamheid en veiligheid van telmisartan bij hypertensieve pediatrische patiënten.
Leave a Reply