Aumento della traslucenza nucale e dell’igroma cistico
NT è lo spazio sottocutaneo pieno di liquido tra la parte posteriore del collo fetale e la pelle sovrastante.25 La NT fetale deve essere misurata tra 10 e 14 settimane di gestazione, quando la CRL è compresa tra 36 e 84 mm, da un medico esperto in questa tecnica.26 Un igroma cistico è uno spazio ipoecogeno allargato nella parte posteriore del collo fetale, che si estende lungo la lunghezza della schiena fetale e in cui le septazioni sono chiaramente visibili.,27
L’aumento della NT è associato ad un aumentato rischio di anomalie cromosomiche, tra cui trisomia 21, 13, 18 e monosomia X. 13, 28,29 Il tasso di rilevamento per la sindrome di Down utilizzando NT varia tra il 63% e il 77% con un tasso di falsi positivi del 5%.12,17,30 Il rischio di aneuploidia fetale aumenta con la misurazione NT.31,32 Uno studio ha esaminato 11,315 gravidanze, che includevano 19% (2168) con un cariotipo anormale.31 In tale studio, una misurazione della NT inferiore a 3 mm era associata a un rischio del 7% per un’anomalia cromosomica, mentre il rischio aumentava al 75% quando la NT misurava 8,5 mm o più., Inoltre, la misurazione della NT variava a seconda del cariotipo fetale, con la maggior parte dei feti affetti da trisomia 21 con una misurazione della NT inferiore a 4,5 mm, feti affetti da trisomia 13 o 18 tra 4,5 e 8,4 mm e feti affetti da sindrome di Turner superiore a 8,5 mm. Un igroma cistico è associato a circa il 50% di rischio di anomalie cromosomiche, in particolare trisomia 21, trisomia 18 e sindrome di Turner.,27,33 Alcuni studi hanno dimostrato che gli igromi cistici settati hanno un rischio più elevato di aneuploidia rispetto ai semplici igromi cistici,34 ma altri studi non hanno trovato questa associazione.35
La misurazione NT è attualmente utilizzata come componente dello screening del primo trimestre, dello screening integrato e dello screening sequenziale.20 Comstock e colleghi hanno valutato i dati di 36.120 soggetti arruolati nello studio FASTER per determinare l’utilità degli analiti sierici nell’impostazione di un aumento della NT.,36 In questo studio, 32 pazienti avevano una misurazione della NT superiore a 4 mm e 128 pazienti avevano una misurazione della NT compresa tra 3 e 4 mm. C’era un beneficio minimo nella misurazione degli analiti sierici nei casi con una misurazione della NT compresa tra 3 e 4 mm e nessun beneficio nella misurazione degli analiti sierici quando la misurazione della NT è superiore a 4 mm. Gli autori hanno concluso che il campionamento dei villi coriali (CVS) dovrebbe essere offerto ai pazienti con una NT uguale o superiore a 3 mm.
La misurazione NT potrebbe non essere utile per identificare l’aneuploidia per la donna già sottoposta a screening cfDNA., Lo studio DNAFirst ha esaminato le donne 2691 in Rhode Island che avevano test cfDNA come modalità primaria di screening aneuploidia tra settembre 2014 e luglio 2015. Dieci donne avevano un NT superiore a 3 mm o un igroma cistico e test cfDNA, e il test cfDNA è stato in grado di identificare correttamente sia feti euploidi che aneuploidi.37 In 2017, la Society for Maternal Fetal Medicine ha rilasciato una dichiarazione raccomandando che la misurazione NT non è utile per le donne già sottoposte a test cfDNA.,38
Al contrario, l’ecografia del primo trimestre può ancora essere utile per le donne che stanno decidendo tra lo screening dell’aneuploidia e il test diagnostico tramite CVS. In uno studio retrospettivo su più di 2400 donne in età materna avanzata, 2337 erano eleggibili per il test cfDNA e 237 di quelle donne avevano un’anomalia ecografica al momento del test che avrebbe potuto cambiare la strategia di test come un’anomalia, una datazione errata, una gestazione multipla o una gravidanza non vitale.,39 Allo stesso modo, uno studio di coorte retrospettivo ha esaminato 1739 donne ad aumentato rischio di aneuploidia in base all’età o alla storia medica che avevano test cfDNA negativi.40 Sessanta donne avevano un ritrovamento fetale inaspettato: 33 avevano una misurazione NT superiore a 3 mm (4 di questi casi avevano un igroma cistico e 3 avevano un’anomalia strutturale); 13 avevano gemelli non riconosciuti; e 10 avevano una morte fetale. Un cariotipo normale è stato confermato nel 98,7% di questi casi. Un altro studio retrospettivo di coorte ha esaminato 1906 donne sottoposte a ecografia del primo trimestre tra il 2013 e il 2014.,41 Risultati negativi dei test cfDNA erano disponibili per la metà delle donne (956) e il 37% di queste donne aveva un riscontro ecografico del primo trimestre clinicamente significativo (42 fetale, 286 ginecologico e 317 placentare). I risultati fetali includevano anomalie NT (8, 19%), anomalia fetale con anomalia NT (8, 19%) e anomalia fetale senza anomalia NT (26, 61%). Le anomalie ginecologiche includevano reperti ovarici (148, 52%) e uterini (138, 48%). Le anomalie placentari includevano posizione (258, 81%), placentazione (1, 0,3%), sanguinamento (56, 18%) e inserimento del cordone (2, 0,6%).,
I feti con NT aumentato e igroma cistico che hanno cariotipi normali sono a maggior rischio di anomalie strutturali, in particolare difetti cardiaci.42-44 Il rischio di difetti cardiaci aumenta con l’aumentare della misurazione NT, 45 con circa un terzo rischio di difetti cardiaci quando viene rilevato un igroma cistico.Una metaanalisi che ha incluso 20 studi che hanno coinvolto 205.232 feti, inclusi 537 con diagnosi di un difetto cardiaco congenito,46 ha riportato un rapporto di verosimiglianza positivo aggregato di 30,5 (95% CI, 24,3–38,6) per NT > 99 ° percentile., Altre anomalie fetali che sono state osservate in associazione con un aumento della NT hanno coinvolto i sistemi neurologici, gastrointestinali, urogenitali e scheletrici.27 Pertanto, un’indagine fetale dettagliata e l’ecocardiogramma fetale sono raccomandati per tutti i feti con un aumento di NT o igroma cistico.
Diverse sindromi genetiche sono state associate ad un aumento della NT e dell’igroma cistico,27 con la sindrome di Noonan che è la sindrome più frequente diagnosticata. Lee et al.,47 ha eseguito una revisione retrospettiva di 134 feti testati per mutazioni in PTPN11, che è il gene più comune associato alla sindrome di Noonan e 12/134 feti hanno avuto una mutazione PTPN11. L’igroma cistico ha avuto una maggiore probabilità di un risultato positivo (16%) rispetto all’aumento di NT (2%). Un altro studio eseguito da Croonen et al.48 ha trovato una mutazione nei geni associati alla sindrome di Noonan in 13/75 feti con un cariotipo normale e ultrasuoni anormali (PTPN11, KRAS, RAF1) e 10/60 feti con solo ultrasuoni anormali (PTPN11, RAF1, BRAF, MAP2K1)., Gli autori hanno raccomandato test prenatali per la sindrome di Noonan (PTPN11, RAF1, KRAS) in feti con un aumento della NT e almeno un ulteriore risultato ecografico come polidramnios, idrope, anomalie renali, sacco linfatico giugulare dilatato, idrotorace, anomalie cardiache, igroma cistico e ascite. Hanno anche raccomandato di considerare l’analisi delle mutazioni di BRAF e MAP2K1. Uno studio recente ha calcolato un rischio del 10% per la sindrome di Noonan nei feti con un NT superiore a 3 mm sulla base dei risultati di una mutazione correlata alla sindrome di Noonan in 4/39 feti con un NT superiore a 3 mm e un cariotipo normale.,49 Il test per altre sindromi genetiche deve essere determinato sulla base di ulteriori risultati ecografici al momento dell’ecografia fetale.
Il microarray cromosomico deve essere preso in considerazione per tutti i feti con un aumento della NT o dell’igroma cistico. Una metaanalisi ha mostrato che una misurazione NT superiore a 3,5 mm è stata associata a una percentuale del 5% di varianti del numero di copie sul microarray cromosomico.50 I risultati più comuni sono stati la cancellazione 22q11.2, la duplicazione 22q11.2, la cancellazione 10q26.12q26. 3 e la cancellazione 12q21q22. Varianti di significato incerto si sono verificate l ‘ 1% delle volte., I feti con anomalie aggiuntive avevano maggiori probabilità di avere una variante del numero di copia. Allo stesso modo, Yang et al.51 ha identificato un’anomalia cromosomica submicroscopica in 20 feti su 220 con un aumento della NT e un cariotipo normale (9,1%). I feti con ulteriori anomalie ecografiche su un’ecografia del secondo trimestre avevano maggiori probabilità di avere un’anomalia submicroscopica (26,9%) rispetto a quelli con ultrasuoni altrimenti normali (6,7%). Maya et al.52 ha valutato i livelli di cut-off di NT come indicazione per la CMA esaminando 462 feti con un NT normale (inferiore a 3 mm), 170 con NT tra 3-3.,4 mm, e 138 con un NT maggiore di 3,5 mm. Varianti patogene numero di copia sono stati rilevati più spesso quando NT era più grande (1,7% NT inferiore a 3 mm, 6,5% NT 3-3, 4 mm 13,8% NT maggiore di 3,5 mm).
Alcuni studi hanno esaminato esiti neurosviluppo a lungo termine in feti con aumento della NT. Non sembra esserci un aumento del rischio di problemi di sviluppo neurologico nella prima infanzia per i bambini con cariotipi normali, nessuna anomalia strutturale e una storia di un aumento della misurazione NT o dell’igroma cistico.53,54 Iculano et al.,55 ha riferito che il rischio di esito negativo nei bambini in età scolare con una storia di un aumento della NT è paragonabile alla popolazione generale.
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