L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una malattia ematologica rara e debilitante causata dall’espansione clonale delle cellule staminali ematopoietiche e delle cellule del sangue mature che portano una mutazione genetica acquisita di fosfatidilinositolo glicano di classe A (PIG-A). Il gene PIG-A codifica normalmente per una proteina coinvolta nella produzione di una molecola chiamata ancora glicosilfosfatidilinositolo (GPI), che consente a molte varie proteine di attaccarsi alla superficie cellulare., Ma, come conseguenza della mutazione, i globuli rossi colpiti sono carenti o mancano di proteine legate al GPI, in particolare CD55 e CD59, 2 regolatori cruciali del sistema del complemento.1
Questo difetto provoca l’attivazione cronica della componente del complemento 3 (C3) e della via del complemento terminale (costituita da una sequenza di interazioni, compresa la formazione della convertasi C5), che porta quindi all’assemblaggio di complessi di attacco a membrana che formano canali (MACs) e, a sua volta, all’aumentata suscettibilità dei globuli rossi all’emolisi intravascolare., Come tale, l’anemia emolitica è una delle manifestazioni più definite della malattia di PNH, insieme alla citopenia, derivante dall’insufficienza midollare correlata alla PNH e dalla trombofilia, apparentemente derivante dall’emolisi intravascolare mediata dal complemento e dall’attivazione piastrinica.1,2
Si stima che, tra gli individui con EPN non trattata, più di un terzo potrebbe morire entro 5 anni e circa la metà entro 10 anni dopo la diagnosi.3 Gli eventi tromboembolici sono la causa primaria di mortalità correlata alla EPN.1
Quali sono le opzioni di trattamento per l’EPN?,
Esistono 2 approcci terapeutici modificanti la malattia per la PNH: terapia anti-complemento e trapianto di midollo osseo.1 Questa breve rassegna—la prima di una serie-discute le strategie anti-complemento attualmente approvate, così come altri inibitori del complemento sotto indagine clinica, per il trattamento di individui con PNH. Viene anche affrontato il ruolo del trapianto di cellule staminali allogeniche (ASCT) nella PNH., Le restanti revisioni di questa serie riguarderanno altri argomenti rilevanti per la gestione della PNH, come il trattamento di supporto delle manifestazioni della malattia (anemia, trombosi, disfunzione renale e distonia della muscolatura liscia, ad esempio), insufficienza concomitante del midollo osseo e monitoraggio dei pazienti con PNH.
Prima che il blocco del complemento diventasse disponibile, le opzioni di trattamento per la EPN includevano ASCT e cure di supporto attraverso profilassi o terapia anti-trombotica, trasfusioni di sangue e integratori di ferro.,3 L’ASCT ha il potenziale per essere curativo eliminando i cloni mutanti attraverso regimi di condizionamento e attecchimento delle cellule donatrici e, possibilmente, attraverso una sensibilità innescata delle cellule staminali EPN all’attacco mediato dalle cellule T.,4
Tuttavia, a causa del notevole rischio di graft-versus-host disease e mortalità che ASCT continua a portare, con la procedura di PNH è limitata principalmente a pazienti con malattia pericolosa per la vita che hanno antigene leucocitario umano (HLA)-matched donatori, compresi quelli con grave anemia aplastica o sindrome mielodisplastica ad alto rischio e selezionato di pazienti con grave PNH complicazioni che si presentano nessuna risposta a complemento di inibizione della terapia o che vivono in un’area del mondo in cui anti-complemento di trattamento non è disponibile.,1,4,5 Recenti ricerche hanno suscitato interesse nell’utilizzo di donatori HLA-aploidentici come valida alternativa per i pazienti affetti da EPN senza donatori HLA-abbinati.4
L’inibizione C5 migliora la sopravvivenza
L’inibizione del complemento è l’approccio migliore per gestire la PNH, in quanto l’emolisi correlata alla PNH è modulata in gran parte dalla via alternativa del complemento, che funge da anello di amplificazione per le altre 2 vie canoniche (classiche e lectine) nella cascata del complemento.3,6 Due anticorpi monoclonali umanizzati, somministrati come infusioni endovenose, sono stati approvati dagli Stati Uniti., Food and Drug Administration come terapia mirata per la PNH: uno nel 2007 e l’altro, che possiede lo stesso epitopo C5 del primo agente, nel 2018.2,6,7
Entrambi gli agenti mirano selettivamente al fattore di complemento terminale C5, ostacolando così la costruzione di MAC. Entrambi sono ugualmente efficaci, diminuendo l’emolisi intravascolare, i sintomi associati e la necessità di trasfusioni di sangue, oltre a migliorare la qualità della vita., Riduzione del rischio di eventi tromboembolici si osserva anche con la terapia anti-C5, anche se i meccanismi sottostanti (eventualmente inibita attivazione mediata dal complemento sulle piastrine EPN o ridotta emolisi intravascolare) non sono completamente compresi.8 Infatti, la terapia anti-C5 ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in gran parte prevenendo eventi tromboembolici. Ma, in particolare, questo effetto non è necessariamente collegato meccanicamente alla risposta ematologica.8 Con il trattamento di inibizione C5, i pazienti possono avere una durata di vita quasi normale.,1,8
L ‘inibitore del C5 più recentemente approvato ha un’ emivita quadrupla più lunga, ampliando la finestra di dosaggio e consentendo quindi un regime di mantenimento di ogni 8 settimane rispetto a ogni 2 settimane, come richiesto per l ‘ inibitore del C5 approvato per la prima volta.6
Non tutti i pazienti rispondono in modo simile
La terapia anti-C5 ha trasformato la cura dei pazienti con EPN, sebbene siano stati osservati vari gradi di beneficio clinico., Cioè, l’inibizione C5 produce miglioramenti clinici in circa il 70% degli individui con PNH, inclusa una risposta ematologica completa o maggiore in circa un terzo di questi pazienti. Tuttavia, molti pazienti trattati con terapia anti-C5 non ottengono alcuna risposta o una risposta insufficiente e quindi hanno ancora bisogno di trasfusioni regolari o occasionali di globuli rossi per gestire l’anemia residua.,anti-C5 therapy6,8:
- Persistente emolisi intravascolare a causa di una rara, ereditaria C5 variante intrinsecamente resistenti agli anti-C5 trattamento
- Residua emolisi intravascolare a causa di ricorrenti svolta dall’inadeguatezza dei livelli plasmatici di C5 inibitore o a sporadici svolta dal concorrente, complemento di amplificazione di eventi, come le infezioni, chirurgia, e gravidanza
- Lieve-moderata emolisi extravascolare nel fegato e la milza a causa della persistente opsonizzazione da frammenti C3 accumulo di globuli rossi che non hanno subito MAC-dipendente citolisi per via intravascolare., La terapia anti-C5 non inibisce il legame dei frammenti di C3.
- Insufficienza midollare ed evoluzione clonale a neoplasie mieloidi
L’infezione da Neisseria meningitidis è l’evento avverso più grave che può verificarsi con il blocco terminale del complemento, con un rischio annuo di circa lo 0,5%.1,6 I dati accumulati hanno dimostrato che il rischio di infezioni da meningococco e altre infezioni potenzialmente letali è stato attenuato in larga misura dalle vaccinazioni pretrattamento e dalle misure profilattiche di routine.,1,8
Ripensare la terapia anti-complemento
Una visione più approfondita dei meccanismi molecolari e cellulari della PNH ha permesso ai ricercatori di sviluppare una terapia anti-C5, avanzando così notevolmente la cura dei pazienti con PNH; tuttavia, rimangono esigenze cliniche insoddisfatte. In particolare, come già accennato, risposte insoddisfacenti possono verificarsi con inibitori C5 nei sottogruppi di pazienti da emolisi intravascolare residua e emolisi extravascolare mediata da C3. Un’altra importante considerazione è il miglioramento della compliance del paziente attraverso vie di somministrazione diverse dall’infusione endovenosa., Nel tentativo di aggirare questi problemi, i ricercatori hanno sviluppato una serie di strategie di complemento-targeting che sono in varie fasi di sviluppo clinico.2 Agenti modulanti del complemento attualmente in fase di studio possono essere ampiamente classificati come inibitori C5, inibitori C3 e inibitori della via alternativa.1-3
Poiché il campo del blocco del complemento per il trattamento di pazienti con EPN continua ad evolversi, è in corso un’indagine clinica di una forma sottocutanea dell’agente anti-C5 a lunga durata d’azione, più recentemente approvato.,3 Un certo numero di anticorpi monoclonali in fase di valutazione inibiscono l’attivazione del C5 in siti di legame diversi dall’epitopo degli agenti anti-C5 approvati. Negli studi clinici vengono valutati anche anticorpi monoclonali biosimilari rispetto al primo agente anti-C5 approvato. Oltre al trattamento basato a anticorpo, la proteina ricombinante, il peptide e gli approcci piccolo-interferenti del RNA al blocco C5, amministrati come iniezioni sottocutanee, inoltre stanno analizzandi come monoterapia o terapia aggiuntiva per il controllo dell’emolisi intravascolare fra i pazienti con PNH.,1,2,9
In linea di principio, l’inibizione di C3 potrebbe ostacolare sia l’emolisi intravascolare che extravascolare poiché C3 è a monte di C5 nella cascata di attivazione del complemento. Un inibitore del complemento peptidico di piccole dimensioni, con forte selettività e affinità per C3, somministrato per via sottocutanea, è in fase di studio nelle prime fasi cliniche. I ricercatori stanno anche studiando il dosaggio sottocutaneo di un peptide pegilato a lunga durata d’azione come trattamento per la PNH.,1,2 Gli esperti sottolineano, tuttavia, che la sicurezza degli inibitori peptidici C3 rispetto al rischio di infezione e all’accumulo di complessi immuni deve essere attentamente esaminata poiché questi agenti bloccano le vie classiche, la lectina e alternative del sistema del complemento.1
Inoltre, il fattore D del complemento, una proteasi della serina, è stato trovato per svolgere un ruolo fondamentale nell’amplificare la via alternativa del complemento attivando il fattore B del complemento, che quindi contribuisce alla formazione della convertasi C3 della via alternativa.,1,3 Inibitori del fattore B e D a piccola molecola vengono valutati clinicamente come singoli agenti orali, o in combinazione con la terapia anti-C5, per controllare i meccanismi dell’emolisi intravascolare ed extravascolare.3
I progressi all’avanguardia sono all’orizzonte
Dato l’accresciuto interesse nell’esplorare molecole selettive anti-complemento, il paradigma di trattamento per la PNH cambierà sicuramente nei prossimi anni quando gli inibitori del complemento clinicamente approvati e modificanti la malattia entreranno nella pratica clinica ed espanderanno l’arsenale della PNH.,2,6,8 Diversi aspetti scientifici importanti per integrare le terapie nella gestione della PNH devono ancora essere districati e comprendono, ad esempio, endpoint più significativi negli studi clinici, algoritmi di trattamento, frequenza e via di somministrazione, monoterapia rispetto alla terapia di combinazione, agenti mirati ottimali e sopravvivenza a lungo termine.2,8
Come ci si potrebbe aspettare, la variabilità genetica individuale influenza le risposte ematologiche agli inibitori del complemento., La contabilizzazione di questa varianza, dicono gli esperti, migliorerà la stratificazione del paziente, consentendo ai ricercatori di iscrivere negli studi clinici quei pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente degli agenti anti-complemento in studio.2
Pubblicato: Ottobre 23, 2020
Leave a Reply