co każdy lekarz musi wiedzieć:
ostra białaczka promielocytowa (APL) jest niezbyt częstym podtypem ostrej białaczki szpikowej (AML) z unikalną patogenezą molekularną, objawami klinicznymi i leczeniem.
jest to jedna z niewielu chorób, w których leczenie należy rozpocząć przed ustaleniem ostatecznej diagnozy. Dzieje się tak z powodu zagrażającej życiu i potencjalnie śmiertelnej koagulopatii generowanej przez białaczkowe promyelocyty i być może przez inne komórki., Kwas All-trans retinowy (ATRA), pochodna witaminy A, różnicuje białaczkowe promyelocyty do dojrzałych granulocytów i koryguje koagulopatię w medianie czterech dni. Obowiązkowe jest również agresywne i wczesne wspomaganie krwi za pomocą płytek krwi i krioprecypitatu w celu uzupełnienia fibrynogenu.
choroba jest wysoce uleczalne i, w rzeczywistości, jest najbardziej wysoce uleczalne Podtyp AML.
czy jesteś pewien, że twój pacjent ma ostrą białaczkę promielocytową? Czego powinieneś się spodziewać?
u większości pacjentów występują krwawienia i pancytopenia., Badanie fizykalne zwykle wykazuje wybroczyny, często duże i liczne na tułowiu i kończynach, ale może wystąpić krwawienie z jamy ustnej i gardła. Rzadko, jeśli w ogóle, występuje adenopatia lub organomegalia. Charakterystycznie, u większości pacjentów występuje leukopenia, ale około 15% pacjentów wykazuje leukocytozę. Ma to wpływ na rokowanie i leczenie.
Inne ważne ustalenia charakterystyczne dla choroby znajdują się w badaniach laboratoryjnych., U większości pacjentów koagulopatia objawia się wydłużonym czasem protrombinowym (PT) i częściowym czasem tromboplastyny( PTT), niskim fibrynogenem i bardzo niską liczbą płytek krwi. Patogeneza koagulopatii jest złożona i obejmuje rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe( DIC), fibrynolizę i proteolizę (fibrynogenu i innych białek). Co ważne, brak hipofibrynogenemii lub jakichkolwiek dowodów koagulopatii nie wyklucza rozpoznania APL.
uważaj na inne choroby, które mogą naśladować ostrą białaczkę promielocytową:
kilka innych chorób naśladuje APL.,
ze względu na często głęboką koagulopatię, pacjenci z DIC z powodu innych przyczyn, takich jak sepsa może naśladować APL. W niektórych przypadkach może nawet nastąpić zatrzymanie różnicowania mieloidalnego na etapie rozwoju promyelocytów. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową o rodowodzie monocytowym może wystąpić DIC, który może również naśladować APL. Jest to szczególnie prawdziwe, ponieważ kontury jądrowe obu mogą mieć tak zwany wygląd reniform, wcięty lub bilobed.,
najczęściej połączenie ustaleń fizycznych, przegląd rozmazu krwi obwodowej i badania krzepnięcia zdecydowanie sugerują diagnozę.
które osoby są najbardziej narażone na rozwój ostrej białaczki promielocytowej:
Jak to jest w przypadku większości podtypów AML, czynniki, które predysponują do rozwoju APL nie są dobrze poznane.
Co ciekawe, istnieje wiele doniesień o APL związanych z terapią po leczeniu chemioterapią innych nowotworów złośliwych, takich jak rak piersi, jak również w przypadku chorób niegroźnych., Na przykład wydaje się, że istnieje związek z ekspozycją na mitoksantron w stwardnieniu rozsianym i rozwojem APL.
istnieje sugestia, że pacjenci z wysokim wskaźnikiem masy ciała mogą mieć większą częstość nawrotów i zespołu różnicowania.
jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak interpretować wyniki?
ogólnie rzecz biorąc, rozpoznanie można łatwo ustalić na podstawie badania fizykalnego i wyników badań laboratoryjnych., Obejmuje to przegląd rozmazu krwi obwodowej, morfologia (CBC), badania krzepnięcia, i aspiracji szpiku kostnego i biopsji.
badanie fizykalne często wykazuje liczne wybroczyny. Rozmaz krwi obwodowej zwykle ujawnia pancytopenię z nagromadzeniem promielocytów. Komórki białaczkowe wykazują charakterystyczny reniform lub bilobed kontur jądrowy i zwykle mają obfite pierwszorzędowe granulki azurofilowe. Komórki często zawierają wiele pręcików Auer, zwanych komórkami fagot., Jednak komórki białaczkowe od pacjentów z odmianą mikrogranulkową (M3V) nie mają tych wyników i mogą być mylone z nonpromyelocytic ostrej białaczki szpikowej. Ostateczna diagnoza opiera się na identyfikacji translokacji t (15;17) lub transkrypcji fuzji PML-RAR-Alfa za pomocą technik molekularnych.
jakie badania obrazowe (jeśli istnieją) będą pomocne w podejmowaniu lub wykluczaniu rozpoznania ostrej białaczki promielocytowej?
nie istnieją badania obrazowe, które są szczególnie przydatne w podejmowaniu lub wykluczaniu diagnozy., Badania obrazowania klatki piersiowej (radiograf klatki piersiowej jest zwykle wystarczające) mogą być przydatne w stawianiu diagnozy zespołu różnicowania APL, jeśli objawy sugerują taką diagnozę.
jeśli pacjent ma ostrą białaczkę promielocytową, jakie terapie należy rozpocząć natychmiast?
APL jest chorobą, w której niezwykle ważne jest postępowanie w przypadku wystąpienia choroby. W najwcześniejszym podejrzeniu choroby należy rozpocząć leczenie kwasem all-trans retinowym (ATRA), a także intensywne wspomaganie krwi, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na koagulopatię., Takie wsparcie powinno obejmować transfuzje płytek krwi w celu utrzymania liczby płytek krwi większej lub równej 30 000-50 000 / uL. Fibrynogen należy powtórzyć krioprecypitatem, aby utrzymać poziom fibrynogenu na poziomie co najmniej 150 mg / dL.
należy podkreślić, że Atra powinna być rozpoczęta na długo przed potwierdzeniem rozpoznania, aby zapobiec katastrofalnemu krwawieniu. Nawodnienie i uwaga na elektrolity jest ważne, jak zawsze w leczeniu pacjentów z AML., Podejmowane są również wysiłki zmierzające do ostatecznego ustalenia diagnozy za pomocą technik cytogenetycznych lub molekularnych, jednak po zainicjowaniu ATRA i wsparciu produktu krwi.
bardziej definitywne terapie?
ważne jest określenie ryzyka (nawrotu) dla danego pacjenta w momencie rozpoznania, ponieważ terapie mogą się zmieniać w zależności od grupy ryzyka., Prosta klasyfikacja ryzyka opiera się na przedstawiającej się liczbie białych krwinek (WBC) w chwili rozpoznania i przedstawiającej się liczbie płytek krwi:
-
niskie ryzyko jest uważane za WBC poniżej 10 000/uL i liczbę płytek powyżej 40 000/ul;
-
ryzyko pośrednie jest brane pod uwagę, gdy WBC jest mniejsze niż 10 000/uL i liczba płytek poniżej 40 000/ul;
-
wysokie ryzyko występuje, gdy WBC jest większe lub równe 10 000/UL.
praktycznie wyniki pacjentów z niskim i pośrednim ryzykiem są doskonałe i bardzo podobne., Dlatego wielu łączy niskie i pośrednie ryzyko i uważa pacjentów z WBC poniżej 10 000 / uL za niskiego ryzyka nawrotu choroby.
standardowa terapia dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL obejmuje chemioterapię opartą na Atra i antracyklinach. Opublikowano kilka schematów, które są bardzo skutecznymi podejściami. Może być również ważne, aby przestrzegać jednego lub innego schematu, a nie wybierając części jednego schematu i części innego.,
jeden popularny schemat został promowany przez hiszpańską grupę PETHEMA i obejmuje ATRA w standardowych dawkach 45 mg/m2 pc.w dawkach podzielonych codziennie do całkowitej remisji (CR) i idarubicynę 12 mg / m2 pc. podawaną w 4 dawkach w dniach 2, 4, 6 i 8. Zapewnia to 1-2 dni dla Atra, aby rozpocząć korygowanie koagulopatii, wraz z agresywnym wsparciem produktu krwi. W APL nie występuje oporność pierwotna i jeśli pacjent przeżyje indukcję, zasadniczo każdy pacjent osiągnie CR.,
nie ma potrzeby dokumentowania aplazji przez szpik nadirowy, ponieważ aplazja może nie być obecna i nie wydaje się konieczna do osiągnięcia CR. Następnie pacjenci otrzymują 3 cykle konsolidacji, a następnie leczenie podtrzymujące przez około 2 lata.
schemat konsolidacji u pacjentów z grupy niskiego ryzyka (WBC < 10 000/uL) jest następujący:
leczenie podtrzymujące obejmuje ATRA 45 mg/m2 pc./dobę przez 15 dni co trzy miesiące plus metotreksat 15 mg/m2 pc./tydzień oraz 6-merkaptopurynę 50 mg/m2 pc./dobę, wszystkie podawane przez 2 lata.,
hematolodzy dziecięcy-onkolodzy zwykle zmniejszają dawkę ATRA do 25 mg/m2 / dobę u pacjentów w wieku poniżej 20 lat ze względu na widoczny wzrost toksyczności retinoidów u dzieci i młodych dorosłych.,
pacjenci wysokiego ryzyka powinni otrzymywać Ara-C w dawce pośredniej w konsolidacji jak powyżej lub w indukcji, jak podawano w schematach promowanych przez niemiecką grupę AML Cooperative Group, lub trójtlenek arsenu jako wczesną konsolidację, jak w badaniu North American Intergroup C9710, lub ATRA w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu i idarubicyną w indukcji, a następnie ATRA w skojarzeniu z Trójtlenkiem arsenu, jak w badaniu Australian Leukemia Study Group APML4. W przypadku osób starszych lub pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać antracyklin, atrakcyjnym podejściem było połączenie ATRA i trójtlenku arsenu., Leki te mogą być podawane jednocześnie obserwując uważnie WBC. Do kontroli WBC mogą być potrzebne minimalne ilości antracyklin.
Ostatnio w prospektywnym randomizowanym badaniu klinicznym wykazano, że połączenie preparatu ATRA z arsenem bez żadnej chemioterapii, z wyjątkiem hydroksymocznika w celu kontroli WBC, wiąże się z lepszym całkowitym przeżyciem niż chemioterapia ATRA z antracyklinami u pacjentów o niskim ryzyku. Dlatego taki schemat pojawił się jako nowy standard opieki.
jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?,
potencjalną toksycznością unikalną w leczeniu pacjentów z APL z Atra lub trójtlenkiem arsenu jest zespół różnicowania APL. Jest to zespół zaburzeń krążenia objawiający się wysiękiem opłucnowym i osierdziowym, dusznością, naciekami płucnymi, epizodycznym niedociśnieniem i niewydolnością nerek. Przy pierwszych objawach jakiejkolwiek niewydolności oddechowej, nawet przy braku nacieków w płucach, należy rozważyć wprowadzenie deksametazonu w dawce 10 mg/m2 pc. dwa razy na dobę do czasu ustąpienia wszystkich objawów.,
Atra może być kontynuowana, jeśli objawy są łagodne, ale jeśli jest cięższa, ATRA powinna być utrzymywana i może być wznowiona pod wpływem sterydów, gdy wszystkie objawy ustąpią. Chociaż nie ma randomizowanych danych z badań klinicznych wspierających profilaktyczne stosowanie steroidów w celu zapobiegania zespołowi różnicowania APL, wielu badaczy teraz podawać go profilaktycznie dla pacjentów wysokiego ryzyka (WBC > / = 10,000 / uL), a niektórzy nawet rozważyć to dla wszystkich pacjentów.
co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowania?,
APL jest najbardziej uleczalny wśród podtypów AML u dorosłych. Nie ma oporności pierwotnej i dlatego jeśli pacjent przeżyje indukcję, praktycznie każdy pacjent osiągnie CR, pod warunkiem, że PML-RAR-alpha fusion transcript jest obecny.
szybkość wyleczenia jest doskonała i ogólnie około 80% pacjentów jest wyleczonych z choroby. Wskaźnik wyleczenia u pacjentów z chorobą niskiego i średniego ryzyka jest wyższy, a u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka nieco niższy.,
rokowanie jest doskonałe niezależnie od dodatkowych nieprawidłowości cytogenetycznych w momencie rozpoznania (trisomia 8 jest najczęstsza), immunofenotypu, swoistego podtypu izoformy PML, identyfikacji APL związanego z terapią, czy obecności wariantu mikrogranularnego. W związku z tym wydaje się, że nie ma wskazań do zmiany konwencjonalnego leczenia w oparciu o którykolwiek z tych czynników.,
u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka lub u pacjentów, u których wystąpi WBC > 10 000 / UL w trakcie leczenia można rozważyć zastosowanie chemioterapii dokanałowej raz w CR i koagulopatia ustąpiła całkowicie, ponieważ wydaje się, że u takich pacjentów występuje większe ryzyko nawrotu ośrodkowego układu nerwowego.
A gdyby tak
Jeśli u pacjenta występuje choroba wysokiego ryzyka, zazwyczaj podaje się równocześnie Atra i chemioterapię., Jeśli koagulopatia jest ciężka, a WBC nie jest znacznie wyższa niż 10 000 / uL, ATRA może być rozpoczęty sam przez 12-24 godziny przed chemioterapią w celu ustabilizowania koagulopatii z agresywnym wsparciem produktu krwi. Jeśli jednak koagulopatia jest skromniejsza, a liczba WBC znacznie wyższa niż 10 000 / uL, można rozpocząć jednoczesne stosowanie Atra i chemioterapii oraz wprowadzić agresywny produkt krwiotwórczy.,
Jeśli pacjent ma krwotok śródmózgowy lub z jakiegokolwiek innego powodu nie toleruje ATRA (dostępny tylko w postaci doustnej), można rozważyć trójtlenek arsenu (dostępny tylko w postaci dożylnej). Jeśli u pacjenta wystąpi leukocytoza (powyżej 10 000/uL) w trakcie leczenia, można uznać, że pacjent cierpi na chorobę wysokiego ryzyka i może być leczony w podobny sposób, jak u pacjenta z chorobą wysokiego ryzyka.,
patofizjologia
uważa się, że APL jest spowodowany tworzeniem transkryptu fuzji PML-RAR-alfa, co wynika z translokacji t(15;17). Transkrypt fuzji PML-RAR-Alfa przyciąga deacetylazę histonową, a kompleks hamuje transkrypcję. Gdy ligand taki jak kwas retinowy jest obecny w wystarczającym poziomie, następuje dysocjacja kompleksu nuklearnego corepressor, następuje zmiana konformacyjna i wznawia się normalna transkrypcja.,
uważa się, że koagulopatia jest indukowana przez prokoagulanty, substancje antyfibrynolityczne i elastazy uwalniane z białaczkowych promyelocytów. Możliwe jest jednak, że inne komórki przyczyniają się do patogenezy.
jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc mi zdiagnozować ostrą białaczkę promielocytową?
gdy młody pacjent ma pancytopenię być może, ale nie zawsze w związku z blastami obwodowymi, szczególnie z przewagą promielocytów, z krwawieniem i wybroczynami, należy rozważyć diagnozę APL., Charakterystyczne jest znalezienie wielu wybroczyn na tułowiu i kończynach. Często występują krwawienia z jamy ustnej i gardła, spojówek lub siatkówki.
jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zamówić?
ważne jest badanie rozmazu krwi obwodowej w kierunku promielocytów białaczkowych oraz profil krzepnięcia (PT, PTT, fibrynogen i D-dimer). Szybki test przeciwciał anty-PML jest szeroko stosowany w Europie i gdzie indziej. Potwierdzenie rozpoznania ustalane jest za pomocą badań cytogenetycznych lub molekularnych w celu identyfikacji transkryptu fuzji T(15;17) lub PML-RAR-Alfa.,
jakie są dowody?
Melnick, a, Licht, JD. RARalpha, jej partnerzy fuzyjni i ich rola w patogenezie ostrej białaczki promielocytowej. . o. 93. 1999. 3167215 (Manuskrypt ten szczegółowo opisuje patogenezę molekularną APL.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. „Wczesna śmiertelność w ostrej białaczce promielocytowej pozostaje wysoka pomimo all-trans retinoic acid”. . o. 118. 2011. 1248545450000, (Ten manuskrypt dostarcza dowodów na to, że wczesna śmiertelność w APL jest wyższa niż powszechnie zgłaszana w wieloośrodkowych badaniach klinicznych i nie zmieniła się znacząco w ciągu ostatnich dwóch dekad, pomimo rutynowego stosowania ATRA.)
Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. „czy mikrogranularna morfologia wariantu ostrej białaczki promielocytowej niezależnie przewidują mniej korzystny wynik w porównaniu z klasycznym M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group”. . o. 116. 2010. 5650-9, (Manuskrypt ten opisuje dużą kohortę pacjentów z mikrogranularnym wariantem APL i sugeruje, że morfologia samego wariantu mikrogranularnego nie jest niezależnym czynnikiem prognostycznym, a wynik jest doskonały w przypadku strategii chemioterapii opartej na ATRA i antracyklinach.)
Sanz, ma, Montesinos, P, Rayon, C. „Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and antracyklines with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome”. . o. 115. 2010. 5137-46, (Ten manuskrypt dostarcza dowodów na to, że cytarabina przynosi korzyści pacjentom z APL wysokiego ryzyka.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. „Opis kliniczny 44 pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, którzy rozwinęli zespół kwasu retinowego”. . o. 95. 2000. S. 90-5. (Jest to jeden z rękopisów charakteryzujących zespół różnicowania APL i opisujący wynik Współczesnej Terapii.)
Breccia, m, Mazzarella, L, Bagnardi, V., „Podwyższony wskaźnik masy ciała koreluje z większym ryzykiem nawrotu choroby i zespołu różnicowania u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych protokołami AIDA”. . o. 119. 2012. 49-54 (Ten rękopis donosi, że wysoki wskaźnik masy ciała wydaje się być związany z rozwojem zespołu różnicowania APL i wysokim wskaźnikiem nawrotów.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., „Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with Aida induction a następnie risk-adapted consolidation for adults Youth than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group”. . o. 116. 2010. 3171-9
Estey, e, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. „Zastosowanie all-trans retinowego kwasu i trójtlenku arsenu jako alternatywy dla chemioterapii w nieleczonej ostrej białaczce promielocytowej”. . o. 107. 2006. 3469-73, (Jest to jeden z pierwszych rękopisów, który dostarcza mocnych dowodów na to, że pacjenci z APL cvan mogą być z powodzeniem leczeni kombinacją ATRA i trójtlenku arsenu.)
Powell, Bl, Moser, B, Stock, W. „arsen trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710”. . o. 116. 2010. 3751-7 (Ten raport z północnoamerykańskiego badania Intergrupowego wskazuje, że trójtlenek arsenu jako wczesna konsolidacja daje znaczącą korzyść dla wszystkich grup ryzyka APL.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. „AIDA 0493 protokół dla nowo zdiagnozowanej ostrej białaczki promielocytowej: bardzo długoterminowe wyniki i rola utrzymania”. . o. 117. 2011. 4716-25 (To randomizowane badanie kliniczne sugeruje, że u pacjentów z APL w całkowitej remisji molekularnej po intensywnej chemioterapii konsolidacyjnej, wydaje się, że nie ma korzyści dla leczenia podtrzymującego.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. „High dose ara-C in the treatment of newly diagnozed acute promyelocytic Leukemia: long-term results of the German AMLCG”. Białaczka. o. 23. 2009., 2248-2258 (Badanie wykazujące poprawę wyników u pacjentów wysokiego ryzyka leczonych dużymi dawkami Ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. „All-trans retinoic acid, idarubicyna I IV arsen tritoxide as initial therapy in acute promyelocytic Leukemia (APML 4)”. Krew,. o. 120. 2012. 1570-1580 (Badanie fazy II wykazujące doskonałe wyniki u pacjentów, w tym pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, z połączeniem trójtlenku arsenu Atra i idarubicyny.)
Lo, F, Avvisati, G, Vignetti, M. „kwas retinowy i trójtlenek arsenu w ostrej białaczce promielocytowej”., N Engl J Med, o. 369. 2013. 111-121 (Prospektywne, randomizowane badanie wykazujące poprawę całkowitego przeżycia pacjentów leczonych preparatem ATRA w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu bez chemioterapii cytotoksycznej w porównaniu do schematu leczenia opartego na chemioterapii Atra w skojarzeniu z antracyklinami u pacjentów niskiego ryzyka.)
Leave a Reply