Leucémie promyélocytaire aiguë

ce que tout médecin doit savoir:

la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) est un sous-Type peu commun de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec une pathogenèse moléculaire, des manifestations cliniques et un traitement uniques.

C’est l’une des rares maladies où le traitement doit être commencé avant le diagnostic définitif est établi. C’est le cas en raison de la coagulopathie potentiellement mortelle générée par les promyélocytes leucémiques et peut-être par d’autres cellules., L’acide rétinoïque All-trans (atra), un dérivé de la vitamine A, différencie les promyélocytes leucémiques en granulocytes matures et corrige la coagulopathie en une médiane de quatre jours. Un soutien agressif et précoce des produits sanguins avec des plaquettes et un cryoprécipité pour remplir le fibrinogène est également obligatoire.

la maladie est très curable et, en fait, est le sous-type de LMA le plus curable.

Êtes-vous sûr que votre patient a une leucémie promyélocytaire aiguë? Que devriez-vous vous attendre à trouver?

la majorité des patients présentent des saignements et une pancytopénie., L’examen physique montre généralement des ecchymoses, souvent importantes et nombreuses sur le tronc et les extrémités, mais des saignements oropharyngés peuvent survenir. Il y a rarement, voire jamais, une adénopathie ou une organomégalie. De manière caractéristique, la plupart des patients présentent une leucopénie, mais environ 15% des patients présentent une leucocytose. Cela a des implications en ce qui concerne le pronostic et le traitement.

D’autres résultats importants caractéristiques de la maladie sont trouvés dans les études de laboratoire., La plupart des patients présentent une coagulopathie se manifestant par un temps de prothrombine prolongé (PT) et des temps de thromboplastine partielle (PTT), un faible fibrinogène et un très faible nombre de plaquettes. La pathogenèse de la coagulopathie est complexe et comprend la coagulation intravasculaire disséminée (DIC), la fibrinolyse et la protéolyse (du fibrinogène et d’autres protéines). Fait important, l’absence d’hypofibrinogénémie ou de tout signe de coagulopathie n’exclut pas le diagnostic D’APL.

méfiez-vous des autres affections pouvant imiter la leucémie promyélocytaire aiguë:

peu d’autres maladies imitent la LPA.,

en raison de la coagulopathie souvent profonde, les patients atteints de CIVD dus à d’autres causes telles que la septicémie peuvent imiter L’APL. Dans certains cas, il peut même y avoir un arrêt de la différenciation myéloïde au stade de développement des promyélocytes. Les Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë de lignée monocytaire peuvent avoir un DIC associé qui peut également imiter L’APL. Cela est particulièrement vrai parce que les contours nucléaires des deux peuvent avoir une apparence dite réniforme, dentelée ou bilobée.,

Le plus souvent, la combinaison des résultats physiques, de l’examen du frottis sanguin périphérique et des études de coagulation suggérera fortement le diagnostic.

quelles personnes sont les plus à risque de développer une leucémie promyélocytaire aiguë:

comme c’est le cas pour la plupart des sous-types de LMA, les facteurs prédisposant au développement de la LPA ne sont pas bien compris.

Il est intéressant de noter qu’il existe un certain nombre de rapports de LPA liée à la thérapie après un traitement par chimiothérapie pour d’autres tumeurs malignes telles que le cancer du sein ainsi que pour les maladies non malignes., Par exemple, il semble y avoir une association avec l’exposition à la mitoxantrone pour la sclérose en plaques et le développement de L’APL.

Il est suggéré que les patients ayant un indice de masse corporelle élevé peuvent avoir une incidence plus élevée de rechute et de syndrome de différenciation.

quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?

En général, le diagnostic est facilement établi par l’examen physique et les résultats de laboratoire., Cela comprend l’examen du frottis sanguin périphérique, la numération formule sanguine complète (CBC), les études de coagulation et l’aspiration et la biopsie de la moelle osseuse.

l’examen physique montre fréquemment plusieurs ecchymoses. Le frottis sanguin périphérique révèle généralement une pancytopénie avec une accumulation de promyélocytes. Les cellules leucémiques présentent le contour nucléaire réniforme ou bilobé caractéristique et ont généralement des granules azurophiles primaires abondants. Les cellules contiennent souvent plusieurs bâtonnets Auer, appelés cellules homosexuelles., Cependant, les cellules leucémiques des patients atteints de la variante microgranulaire (M3V) ne présentent pas ces résultats et peuvent être confondues avec la leucémie myéloïde aiguë non micromyélocytaire. Le diagnostic définitif repose sur l’identification de la translocation t (15; 17) ou de la transcription de la fusion PML-RAR-alpha par des techniques moléculaires.

quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë?

Il n’existe pas d’études d’imagerie particulièrement utiles pour établir ou exclure le diagnostic., Les études d’imagerie thoracique (une radiographie thoracique est généralement suffisante) pourraient être utiles pour établir un diagnostic du syndrome de différenciation APL si les symptômes ou les signes suggèrent ce diagnostic.

si vous décidez que le patient a une leucémie promyélocytaire aiguë, quels traitements devriez-vous initier immédiatement?

la LPA est une maladie où la prise en charge émergente est extrêmement importante. Dès la première suspicion de la maladie, un traitement par l’acide rétinoïque all-trans (ATRA) doit être instauré ainsi qu’un soutien intensif des produits sanguins s’il existe des signes de coagulopathie., Un tel soutien devrait inclure des transfusions de plaquettes pour maintenir le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 30 000-50 000/uL. Le fibrinogène doit être rempli de cryoprécipité pour maintenir le taux de fibrinogène d’au moins 150 mg/dL.

Il est important de souligner que L’ATRA doit être commencée bien avant la confirmation du diagnostic pour prévenir les saignements catastrophiques. L’hydratation et l’attention aux électrolytes sont importantes, comme c’est toujours le cas dans le traitement des patients atteints de LMA., Les Efforts visant à établir définitivement le diagnostic par des techniques cytogénétiques ou moléculaires sont également poursuivis de manière émergente, mais après le début de L’ATRA et le début de la prise en charge des produits sanguins.

des thérapies plus définitives?

Il est important de déterminer le risque (de rechute) pour un patient donné au moment du diagnostic, car les traitements peuvent changer en fonction du groupe à risque., Une classification de risque simple est basée sur le nombre de globules blancs présent au diagnostic et le nombre de plaquettes présent:

• le risque faible est considéré comme un nombre de globules blancs inférieur à 10 000/uL et un nombre de plaquettes supérieur à 40 000/uL;

• le risque intermédiaire est considéré lorsque le nombre de globules blancs est inférieur à 10 000/uL et un nombre de plaquettes inférieur à 40 000/u;

• un risque élevé est présent lorsque le WBC est supérieur ou égal à 10 000/ul.

pratiquement, les résultats des patients à risque faible et intermédiaire sont excellents et assez similaires., Par conséquent, beaucoup combinent un risque faible et intermédiaire et considèrent les patients avec un WBC inférieur à 10 000/uL comme un faible risque de rechute.

le traitement Standard pour les patients nouvellement diagnostiqués avec APL comprend atra et la chimiothérapie à base d’anthracycline. Il y a eu plusieurs régimes publiés qui sont des approches très efficaces. Il peut être important de suivre un régime ou d’une autre, plutôt que de sélectionner des parties d’un régime et des pièces d’une autre.,

un régime populaire a été promu par le groupe espagnol de PETHEMA et inclut ATRA aux doses standard de 45MG/m2 dans les doses divisées quotidiennes jusqu’à la rémission complète (CR) et l’idarubicine 12mg/m2 donné pour 4 doses les jours 2, 4, 6 et 8. Cela fournit 1-2 jours pour que L’ATRA commence à corriger la coagulopathie, avec un soutien agressif des produits sanguins. Il n’y a pas de résistance primaire dans APL et si le patient survit à l’induction, essentiellement chaque patient atteindra CR.,

Il n’y a pas besoin d’une moelle Nadir pour documenter l’aplasie car l’aplasie peut ne pas être présente et ne semble pas nécessaire à la réalisation de la CR. Les Patients reçoivent ensuite 3 cycles de consolidation suivis d’un traitement d’entretien pendant environ 2 ans.

le schéma de consolidation pour les patients à faible risque (WBC< 10 000/uL) est le suivant:

le traitement d’entretien comprend ATRA 45 mg/m2/jour pendant 15 jours sur trois mois plus méthotrexate 15 mg/m2/semaine et 6-mercaptopurine 50 mg/m2/jour, tous administrés pendant 2 ans.,

hématologues pédiatriques-les oncologues réduisent généralement la dose D’ATRA à 25 mg/m2 / jour pour les patients âgés de moins de 20 ans en raison d’une augmentation apparente de la toxicité des rétinoïdes chez les enfants et les jeunes adultes.,

Les patients à haut risque doivent recevoir soit une dose intermédiaire ara-C en consolidation comme ci-dessus ou en induction comme administré dans les schémas préconisés par le groupe coopératif Allemand AML, soit du trioxyde d’arsenic en consolidation précoce comme dans L’essai nord-américain Intergroupe C9710, soit ATRA plus trioxyde d’arsenic plus idarubicine en induction suivie D’atra plus trioxyde d’Arsenic comme dans L’essai Australien Leukaemia Study Group APML4. Pour les personnes âgées ou les patients qui ne peuvent pas recevoir d’anthracyclines, une approche attrayante a été la combinaison de L’ATRA et du trioxyde d’arsenic., Ces agents peuvent être administrés de manière concomitante en surveillant attentivement le WBC. Des quantités minimales d’anthracyclines peuvent être nécessaires pour contrôler le WBC.

plus récemment, l’association D’atra plus d’arsenic sans aucune chimiothérapie, à l’exception de l’hydroxyurée pour contrôler le WBC, s’est avérée être associée à une meilleure survie globale que la chimiothérapie à base D’atra plus d’anthracycline chez les patients à faible risque dans un essai randomisé prospectif. Par conséquent, un tel régime est apparu comme une nouvelle norme de soins.

quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?,

une toxicité potentielle unique au traitement des patients atteints de LAP par ATRA ou trioxyde d’arsenic est le syndrome de différenciation des LAP. Il s’agit d’un syndrome de détresse cardiorespiratoire qui se manifeste par des épanchements pleuraux et péricardiques, une dyspnée, des infiltrats pulmonaires, une hypotension épisodique et une insuffisance rénale. Au tout premier signe de détresse respiratoire, même en l’absence d’infiltrats pulmonaires, l’institution de dexaméthasone doit être envisagée à une dose de 10 mg/m2 deux fois par jour jusqu’à ce que tous les symptômes soient résolus.,

L’ATRA peut être poursuivi si les symptômes et les signes sont légers, mais s’il est plus grave, L’ATRA doit être maintenu et peut être repris sous la couverture de stéroïdes lorsque tous les symptômes ont disparu. Bien qu’il n’existe pas de données d’essais cliniques randomisés à l’appui de l’utilisation prophylactique de stéroïdes pour prévenir le syndrome de différenciation APL, de nombreux chercheurs l’administrent maintenant de manière prophylactique pour les patients à haut risque (WBC >/= 10 000/uL) et certains l’envisagent même pour tous les patients.

que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?,

La Lap est la plus curable parmi les sous-types de LMA chez l’adulte. Il n’y a pas de résistance primaire et donc si un patient survit à l’induction, pratiquement tous les patients obtiendront CR, à condition que la transcription de fusion PML-RAR-alpha soit présente.

Le taux de guérison est excellente et l’ensemble environ 80% des patients sont guéris de leur maladie. Le taux de guérison chez les patients présentant une maladie à risque faible et intermédiaire est plus élevé et ceux présentant une maladie à risque élevé un peu plus faible.,

le pronostic est excellent indépendamment des anomalies cytogénétiques supplémentaires au diagnostic (la trisomie 8 est la plus fréquente), de l’immunophénotype, du sous-type spécifique d’isoforme de LEMP, de l’identification de L’APL liée au traitement ou de la présence de la variante microgranulaire. Par conséquent, il ne semble y avoir aucune indication de modifier le traitement conventionnel en fonction de l’un de ces facteurs.,

Les Patients qui présentent une maladie à haut risque ou ceux qui développent un WBC> 10 000/UL au cours du traitement peuvent être envisagés pour une chimiothérapie intrathécale une fois en CR et la coagulopathie s’est complètement résolue, car ces patients semblent avoir un risque plus élevé de rechute du système nerveux central.

et si les scénarios.

Si un patient présente une maladie à haut risque, une ATRA et une chimiothérapie concomitantes sont généralement administrées., Si la coagulopathie est sévère et que le WBC n’est pas beaucoup plus élevé que 10 000 / uL, L’ATRA peut être démarré seul pendant 12 à 24 heures avant la chimiothérapie dans le but de stabiliser la coagulopathie avec un support de produit sanguin agressif. Cependant, si la coagulopathie est plus modeste et que le WBC est significativement supérieur à 10 000/uL, une ATRA et une chimiothérapie concomitantes peuvent être commencées et un produit sanguin agressif peut être institué.,

Si un patient présente une hémorragie intracérébrale ou pour toute autre raison ne peut tolérer L’ATRA (uniquement disponible dans une formulation orale), le trioxyde d’arsenic peut être envisagé (uniquement disponible dans une formulation intraveineuse). Si un patient développe une leucocytose (supérieure à 10 000/uL) au cours du traitement, on peut considérer le patient comme ayant une maladie à haut risque et peut être traité de la même manière qu’un patient qui présente une maladie à haut risque.,

physiopathologie

L’APL serait causée par la formation de la transcription de fusion PML-RAR-alpha qui résulte de la translocation t(15;17). La transcription de fusion PML-RAR-alpha attire l’histone désacétylase et le complexe inhibe la transcription. Lorsque le ligand tel que l’acide rétinoïque est présent à des niveaux suffisants, la dissociation du complexe corépresseur nucléaire a lieu, un changement conformationnel se produit et la transcription normale reprend.,

on pense que la coagulopathie est induite par des procoagulants, des substances antifibrinolytiques et des élastases libérées par les promyélocytes leucémiques. Cependant, il est possible que d’autres cellules contribuent à la pathogenèse.

quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer la leucémie promyélocytaire aiguë?

lorsqu’un jeune patient présente une pancytopénie peut-être, mais pas toujours en association avec des blastes périphériques, en particulier avec une prédominance de promyélocytes, avec des saignements et des ecchymoses, il faut envisager le diagnostic D’APL., Il est caractéristique de trouver plusieurs ecchymoses sur le tronc et les extrémités. Souvent, des saignements oropharyngés, conjonctivaux ou rétiniens sont présents.

quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

L’examen du frottis sanguin périphérique pour les promyélocytes leucémiques et le profil de coagulation (PT, PTT, fibrinogène et D-dimère) sont importants. Le test rapide d’anticorps anti-PML est largement utilisé en Europe et ailleurs. La Confirmation du diagnostic est établie par des études cytogénétiques ou moléculaires pour identifier le T(15;17) ou la transcription de la fusion PML-RAR-alpha.,

quelles sont les preuves?

Melnick, Un Licht, JD. « La déconstruction d’une maladie: RARalpha, ses partenaires de la fusion, et leur rôle dans la pathogenèse de la leucémie aiguë promyélocytaire”. . vol. 93. 1999. p. 3167 à 215. (Ce manuscrit décrit en détail la pathogenèse moléculaire de L’APL.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. « Le taux de mortalité précoce dans la leucémie aiguë promyélocytaire reste élevé malgré l’acide rétinoïque tout-trans »” . vol. 118. 2011. p. 1248 à 54., (Ce manuscrit fournit des preuves que le taux de mortalité précoce dans la LPA est plus élevé que ce qui est couramment rapporté dans les essais cliniques multicentriques et n’a pas changé de façon substantielle au cours des deux dernières décennies malgré l’utilisation systématique de L’ATRA.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. « La morphologie des variantes microgranulaires de la leucémie promyélocytaire aiguë prédit-elle indépendamment un résultat moins favorable par rapport à L’APL m3 classique? Une étude conjointe de L’Intergroupe nord-américain et du groupe PETHEMA ». . vol. 116. 2010. p. 5650 à 9., (Ce manuscrit décrit une grande cohorte de patients atteints de la variante microgranulaire de L’APL et suggère que la morphologie de la variante microgranulaire elle-même n’est pas un facteur pronostique indépendant et que le résultat est excellent avec les stratégies de chimiothérapie à base D’ATRA et d’anthracycline.)

Sanz, MA, Montesinos, P, Rayonne, C. « adaptées au Risque de traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire basé sur l’acide tout-trans rétinoïque et les anthracyclines avec plus de cytarabine dans la consolidation de la thérapie pour les patients à haut risque: d’autres améliorations dans les résultats des traitements”. . vol. 115. 2010. p. 5137 à 46., (Ce manuscrit fournit des preuves que la cytarabine confère un avantage aux patients atteints de LPA à haut risque.)

Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. « Description clinique de 44 patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë qui ont développé le syndrome de l’acide rétinoïque”. . vol. 95. 2000. pp. 90-5. (Ceci est l’un des manuscrits caractérisant le syndrome de différenciation APL et décrit le résultat avec la thérapie contemporaine.)

Breccia, M, Mazzarella, l, Bagnardi, V., « L’augmentation de l’indice de masse corporelle est corrélée à un risque plus élevé de rechute de la maladie et de syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë traités avec les protocoles AIDA”. . vol. 119. 2012. pp. 49-54. (Ce manuscrit rapporte qu’un indice de masse corporelle élevé semble être associé au développement du syndrome de différenciation APL et à un taux de rechute élevé.)

Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., « Traitement de première ligne de la leucémie aiguë promyélocytaire avec AIDA à induction suivie par adaptées au risque de consolidation pour les adultes de moins de 61 ans: résultats de l’AIDA-2000 procès de la GIMEMA Groupe”. . vol. 116. 2010. p. 3171 à 9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. « l’Utilisation de l’acide tout-trans rétinoïque plus de trioxyde d’arsenic comme une alternative à la chimiothérapie au traitement de leucémie promyélocytaire aiguë”. . vol. 107. 2006. p. 3469 à 73., (C’est l’un des premiers manuscrits à fournir des preuves solides que les patients atteints D’APL cvan soient traités avec succès avec la combinaison D’ATRA et de trioxyde d’arsenic.)

Powell, BL, Moser, B, Stock, W. « le trioxyde d’Arsenic améliore la survie globale et sans événement chez les adultes atteints de leucémie promyélocytaire aiguë: étude Intergroupe nord-américaine sur la leucémie C9710”. . vol. 116. 2010. p. 3751 à 7. (Ce rapport de l’essai Intergroupe nord-américain indique que le trioxyde d’arsenic en tant que consolidation précoce confère un avantage important à tous les groupes à risque de LPA.,)

Avvisati, G, lo-Coco, F, Paoloni, FP. « AIDA 0493 protocole nouvellement diagnostiqué la leucémie aiguë promyélocytaire: à très long terme, les résultats et le rôle de la maintenance”. . vol. 117. 2011. p. 4716 à 25. (Cet essai clinique randomisé suggère que pour les patients atteints de LAP en rémission moléculaire complète après une chimiothérapie de consolidation intensive, il ne semble y avoir aucun bénéfice pour un traitement d’entretien.)

Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. « à Haute dose de l’ara-C dans le traitement des nouveaux cas de leucémie promyélocytaire aiguë: résultats à long terme de l’allemand AMLCG”. Leucémie. vol. 23. 2009., p. 2248 à 2258. (Étude démontrant une amélioration des résultats chez les patients à haut risque traités par Ara-C à forte dose.)

Iland, H, Bradstock, K, souple, SG. « Acide tout-trans rétinoïque, l’idarubicine, et IV trioxyde d’arsenic comme traitement initial de leucémie promyélocytaire aiguë (LPMA 4)”. Sang,. vol. 120. 2012. p. 1570-1580. (Essai de Phase II démontrant d’excellents résultats pour les patients, y compris ceux présentant une maladie à haut risque, avec l’association du trioxyde D’arsenic ATRA et de l’idarubicine.)

Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. « acide rétinoïque et trioxyde d’arsenic pour la leucémie promyélocytaire aiguë”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. pp. 111-121. (Essai randomisé prospectif démontrant une amélioration de la survie globale du trioxyde D’arsenic ATRA plus sans chimiothérapie cytotoxique par rapport au régime de chimiothérapie à base D’anthracycline atra plus pour les patients à faible risque établissant une nouvelle norme de soins.)