Akut promyelocytic leukémia

amit minden orvosnak tudnia kell:

akut promyelocytic leukémia (APL) az akut myeloid leukémia (AML) ritka altípusa, egyedi molekuláris patogenezissel, klinikai megnyilvánulásokkal és kezeléssel.

Ez azon kevés betegségek egyike, ahol a kezelést a végleges diagnózis megállapítása előtt el kell kezdeni. Ez a helyzet a leukémiás promyelocyták, esetleg más sejtek által előidézett életveszélyes és potenciálisan halálos koagulopathia miatt., Az A-vitamin származéka, az All-transz retinsav (ATRA) a leukémiás promyelocitákat Érett granulocitákká alakítja, és a koagulopathiát átlagosan négy nap alatt korrigálja. A vérlemezkékkel és krioprecipitáttal végzett agresszív és korai vérkészítmény-támogatás a fibrinogén pótlására szintén kötelező.

a betegség nagyon gyógyítható, sőt, az AML leginkább gyógyítható altípusa.

biztos benne, hogy betegének akut promyelocytás leukémiája van? Mit kell várni, hogy megtalálja?

a vérzéses és pancytopeniás betegek többsége., A fizikális vizsgálat általában ecchymosisokat mutat, gyakran nagy és sok a törzsön és a végtagokon, de oropharyngealis vérzés léphet fel. Ritkán, ha valaha, adenopathia vagy organomegália van. Jellemző, hogy a legtöbb beteg leukopeniában szenved, de a betegek körülbelül 15% – a leukocitózist mutat. Ez hatással van a prognózisra és a kezelésre.

a betegségre jellemző egyéb fontos megállapítások laboratóriumi vizsgálatokban találhatók., A legtöbb betegnél koagulopathia alakul ki, melyet a protrombin idő (PT) és a parciális thromboplastin idő (PTT), az alacsony fibrinogén és a nagyon alacsony vérlemezkeszám okoz. A koagulopathia patogenezise összetett, és magában foglalja a disszeminált intravaszkuláris koagulációt( DIC), fibrinolízist és proteolízist (fibrinogénből és más fehérjékből). Fontos, hogy a hypofibrinogenemia hiánya vagy a koagulopathia bármilyen bizonyítéka nem zárja ki az APL diagnózisát.

Óvakodj más olyan állapotoktól, amelyek utánozhatják az akut promyelocytás leukémiát:

kevés más betegség utánozza az APL-t.,

a gyakran mély koagulopathia miatt a DIC-ben szenvedő betegek más okok, például szepszis miatt utánozhatják az APL-t. Bizonyos esetekben előfordulhat, hogy a myeloid differenciálódás a promyelocita fejlődési szakaszban is megáll. A monocitikus Vonalú akut myeloid leukémiában szenvedő betegeknek olyan DIC-je lehet, amely utánozhatja az APL-t is. Ez különösen igaz, mert mindkettő nukleáris kontúrja úgynevezett reniform, behúzott vagy bilobed megjelenésű lehet.,

leggyakrabban a fizikai eredmények kombinációja, a perifériás vérkenet felülvizsgálata, valamint a koagulációs vizsgálatok erősen sugallják a diagnózist.

mely egyének vannak a legnagyobb veszélyben az akut promyelocytás leukémia kialakulásában:

mint az AML legtöbb altípusa esetében, az APL kialakulására hajlamosító tényezők nem ismertek jól.

érdekes módon számos beszámoltak a terápiával kapcsolatos APL-ről más rosszindulatú daganatok, például emlőrák, valamint a nem-súlyos betegségek kemoterápiáját követően., Úgy tűnik például, hogy összefüggés van a szklerózis multiplex mitoxantron-expozíciójával és az APL kialakulásával.

feltételezhető, hogy a magas testtömeg-indexű betegeknél nagyobb lehet a relapszus és a differenciálódási szindróma előfordulása.

milyen laboratóriumi vizsgálatok szükségesek a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?

általában a diagnózis könnyen megállapítható a fizikai vizsgálat és a laboratóriumi eredmények., Ez magában foglalja a perifériás vérkenet, a teljes vérkép (CBC), a véralvadási vizsgálatok, valamint a csontvelő-aspirátum és a biopszia felülvizsgálatát.

a fizikai vizsgálat gyakran több ecchymosist mutat. A perifériás vérkenet általában pancytopeniát tár fel promyelocyták felhalmozódásával. A leukémiás sejtek jellegzetes reniform vagy bilobed nukleáris kontúrt mutatnak, és általában bőséges primer azurofil granulátummal rendelkeznek. A sejtek gyakran több Auer-rudat tartalmaznak, amelyeket buzi sejteknek neveznek., Azonban a microgranular variánsban (m3v) szenvedő betegek leukémiás sejtjei nem rendelkeznek ezekkel az eredményekkel, és összetéveszthetők a nem-myelocytás akut myeloid leukémiával. A végleges diagnózis a T(15;17) transzlokáció vagy a PML-RAR-alfa fúziós átirat molekuláris technikákkal történő azonosításán alapul.

milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak ilyenek) hasznosak az akut promyelocytás leukémia diagnosztizálásában vagy kizárásában?

nincsenek olyan képalkotó vizsgálatok, amelyek különösen hasznosak a diagnózis felállításában vagy kizárásában., A mellkasi képalkotó vizsgálatok (általában elegendő mellkasröntgen) hasznosak lehetnek az APL differenciálódási szindróma diagnosztizálásában, ha a tünetek vagy jelek ezt a diagnózist sugallják.

ha úgy dönt, hogy a betegnek akut promyelocytás leukémiája van, milyen terápiákat kell azonnal megkezdenie?

az APL olyan betegség, ahol a kialakuló kezelés rendkívül fontos. A betegség legkorábbi gyanúja esetén az all-transz retinsavval (ATRA) történő kezelést meg kell kezdeni, valamint intenzív vérkészítményt kell támogatni, ha koagulopátiára utaló bizonyíték van., Az ilyen támogatásnak magában kell foglalnia a vérlemezke-transzfúziót, hogy a vérlemezkeszám legfeljebb 30 000-50 000/uL maradjon. A fibrinogént krioprecipitáttal kell repletálni, hogy a fibrinogén szintje legalább 150 mg / dL legyen.

fontos hangsúlyozni, hogy az ATRA-t jóval a diagnózis megerősítése előtt meg kell kezdeni a katasztrofális vérzés megelőzése érdekében. Fontos a hidratáció és az elektrolitokra való figyelem, mint mindig az AML-ben szenvedő betegek kezelésében., A diagnózis citogenetikai vagy molekuláris technikákkal történő végleges megállapítására irányuló erőfeszítéseket szintén sürgősen folytatni kell, de az ATRA elindítása és a vérkészítmény-támogatás megkezdése után.

további végleges terápiák?

fontos, hogy meghatározzuk a kockázatot (a relapszus) egy adott beteg diagnózisa, mivel terápiák változhat attól függően, hogy a kockázati csoport., Egy egyszerű kockázati besorolás alapja a bemutató fehérvérsejt (FVS) a diagnózis a bemutató vérlemezkeszám:

• Alacsony kockázatú tekinthető WBC kevesebb, mint 10 000/uL, illetve a vérlemezkeszám több mint 40.000/uL;

• Köztes-kockázat az tekinthető, amikor a WBC kevesebb, mint 10 000/uL, illetve a vérlemezkeszám kevesebb, mint 40.000/u;

• Magas kockázatú van jelen, amikor a WBC több, mint vagy egyenlő 10.000/uL.

gyakorlatilag az alacsony és közepes kockázatú betegek eredményei kiválóak és nagyon hasonlóak., Ezért sokan kombinálják az alacsony és közepes kockázatú betegeket, és a 10 000/uL-nél kisebb VÉRKÉPŰ betegeket a relapszus alacsony kockázatának tekintik.

az újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegek Standard terápiája magában foglalja az ATRA-t és az antraciklin-alapú kemoterápiát. Számos olyan rendszert tettek közzé, amelyek nagyon hatékony megközelítések. Lehet, hogy fontos, hogy kövesse az egyik vagy másik, ahelyett, hogy kiválasztaná részei az egyik rend és részei egy másik.,

a PETHEMA spanyol csoport egy népszerű kezelési sémát támogatott, és az ATRA-T 45 mg/m2-es standard dózisokban, osztva naponta, egészen a teljes remisszióig (CR) és az idarubicin 12mg/m2-ig, 4., 6. és 8. napon 4 adagra adva. Ez 1-2 napot biztosít az ATRA számára, hogy elkezdje kijavítani a koagulopathiát, agresszív vérkészítmény-támogatással együtt. Az APL-ben nincs elsődleges rezisztencia, és ha a beteg túléli az indukciót, lényegében minden beteg eléri a CR értéket.,

az aplasia dokumentálásához nincs szükség nadir csontvelőre, mivel előfordulhat, hogy az aplasia nincs jelen, és nem tűnik szükségesnek a CR eléréséhez. A betegek ezután 3 konszolidációs ciklust kapnak, majd fenntartó terápiát kapnak körülbelül 2 évig.

az alacsony kockázatú betegek konszolidációs rendje (WBC <10 000/uL) a következő:

a fenntartó kezelés magában foglalja az ATRA 45mg/m2/napot háromhavonta 15 napig, plusz a metotrexát 15mg/m2/hét, és 6-mercaptopurin 50mg/m2 / nap, mindegyik 2 éven át.,

gyermekgyógyászati hematológusok-az onkológusok általában az ATRA adagját 25 mg/m2/napra csökkentik 20 évnél fiatalabb betegek esetében, mivel a retinoid toxicitás nyilvánvaló növekedése gyermekeknél és fiatal felnőtteknél jelentkezik.,

Nagy kockázatú betegeknek vagy közepes-dózis ara-C-a konszolidáció, mint fent, vagy indukciós, mint beadni a kezelések által támogatott, a német AML Szövetkezeti Csoport, vagy arzén-trioxid, mint egy korai konszolidáció, mint az Észak-Amerikai Frakcióközi munkacsoport C9710 tárgyalás, vagy ATRA plusz arzén-trioxid plusz idarubicin az indukciós követi ATRA plusz Arzén-trioxid, mint az Ausztrál Leukémia tanulócsoport APML4 tárgyalás. Az idősebb felnőttek vagy az antraciklineket nem kapó betegek számára vonzó megközelítés volt az ATRA és az arzén-trioxid kombinációja., Ezek a szerek egyidejűleg beadhatók, gondosan figyelve a WBC-t. Minimális mennyiségű antraciklinre lehet szükség a WBC szabályozásához.

Legutóbb egy prospektív randomizált vizsgálatban kimutatták, hogy az ATRA plusz arzén kemoterápia nélküli kombinációja, kivéve a HIDROXIUREÁT a WBC kontrollálására, jobb teljes túléléssel jár, mint az ATRA plusz antraciklin alapú kemoterápia alacsony kockázatú betegek esetében. Ezért egy ilyen kezelés új ellátási standardként jelent meg.

milyen egyéb terápiák hasznosak a szövődmények csökkentésében?,

az ATRA-val vagy arzén-trioxiddal rendelkező APL-ben szenvedő betegek kezelésére jellemző potenciális toxicitás az APL differenciálódási szindróma. Ez egy cardiorespiratorikus distressz szindróma, amelyet pleurális és perikardiális folyadékgyülem, dyspnoe, pulmonalis infiltrátumok, epizodikus hipotenzió és veseelégtelenség okoz. A légzési elégtelenség első jeleként, még pulmonalis infiltrátumok hiányában is, a dexametazon intézményét naponta kétszer 10 mg/m2 dózisban kell figyelembe venni, amíg az összes tünet meg nem oldódik.,

az ATRA folytatható, ha a tünetek és a tünetek enyhék, de ha súlyosabb, az ATRA-t meg kell tartani, és a szteroidok alkalmazása mellett folytatni lehet, ha az összes tünet megszűnt. Bár nem randomizált klinikai vizsgálati adatok, hogy támogassa a profilaktikus szteroidok használata, hogy megakadályozza a APL differenciálás szindróma, sok nyomozók most beadására megelőzésre a magas kockázatú betegek (WBC >/= 10,000/uL), néhány pedig egyáltalán fontolóra, hogy minden beteg számára.

mit kell mondania a betegnek és a családnak a prognózisról?,

APL a leginkább gyógyítható között altípusok AML felnőtteknél. Nincs elsődleges rezisztencia, ezért ha a beteg túléli az indukciót, gyakorlatilag minden beteg eléri a CR-t, feltéve, hogy PML-RAR-alfa fúziós átirat van jelen.

a gyógyulási arány kiváló, és összességében a betegek mintegy 80% – a gyógyul meg betegségéből. Az alacsony és közepes kockázatú betegségben szenvedő betegek körében a gyógyulási arány magasabb, a magas kockázatú betegségben szenvedőknél pedig valamivel alacsonyabb.,

a prognózis kiváló, függetlenül a diagnózis további citogenetikai rendellenességeitől (a triszómia 8 a leggyakoribb), immunofenotípus, a PML izoform specifikus altípusa, a terápiával kapcsolatos APL azonosítása vagy a mikrogranuláris változat jelenléte. Ezért úgy tűnik, hogy ezen tényezők bármelyike alapján nincs utalás a hagyományos terápia megváltoztatására.,

a Betegek, akik jelen a magas kockázatú betegség, vagy azok, akiknél a WBC >10,000/UL a terápia során tekinthető az intrathecalis kemoterápia egyszer CR, valamint a kontraindikált van oldódott meg teljesen, mivel az ilyen betegek úgy tűnik, hogy nagyobb a kockázata a központi idegrendszer visszaesés.

mi van, ha forgatókönyvek.

Ha egy beteg magas kockázatú betegségben szenved, általában egyidejű ATRA-t és kemoterápiát alkalmaznak., Ha a koagulopathia súlyos, és a WBC nem sokkal magasabb, mint 10 000/uL, az ATRA-t a kemoterápia előtt 12-24 órán keresztül önmagában lehet elindítani annak érdekében, hogy a koagulopathiát agresszív vérkészítmény-Támogatással stabilizálják. Ha azonban a koagulopátia szerényebb, és a vérkép jelentősen meghaladja a 10 000/uL értéket, akkor egyidejű ATRA és kemoterápia indítható, és agresszív vérkészítmény indítható.,

Ha egy beteg intracerebrális vérzéssel jár, vagy bármilyen más okból nem tolerálja az ATRA-t (csak orális készítményben kapható), akkor az arzén-trioxid megfontolható (csak intravénás készítmény kapható). Ha a terápia során leukocitózis alakul ki (10 000/uL felett), úgy tekinthetjük, hogy a beteg magas kockázatú betegségben szenved,és hasonló módon kezelhető, mint a magas kockázatú betegségben szenvedő beteg.,

patofiziológia

az APL-t a t(15;17) transzlokációból eredő PML-RAR-alfa fúziós átirat kialakulása okozza. A PML-RAR-alfa fúziós átirat vonzza a hiszton-deacetilázt, a komplex pedig gátolja a transzkripciót. Amikor a ligandum, például a retinsav elegendő mennyiségben van jelen, a nukleáris corepressor komplex disszociációja megtörténik, konformációs változás következik be, és a normál transzkripció folytatódik.,

úgy gondolják, hogy a koagulopátiát prokoagulánsok, antifibrinolitikus anyagok és a leukémiás promyelocitákból felszabaduló elasztázok indukálják. Lehetséges azonban, hogy más sejtek hozzájárulnak a patogenezishez.

milyen egyéb klinikai tünetek segíthetnek az akut promyelocytás leukémia diagnosztizálásában?

amikor egy fiatal beteg pancytopeniát mutat be, talán, de nem mindig a perifériás blasztokkal összefüggésben, különösen a promyelocyták túlsúlyával, vérzéssel és ecchymosisokkal, figyelembe kell venni az APL diagnózisát., Jellemző, hogy a törzsön és a végtagokon több ecchymosis található. Gyakran oropharyngealis, kötőhártya vagy retinális vérzés van jelen.

milyen további laboratóriumi vizsgálatokat lehet elrendelni?

a leukémiás promyelocytákra és a véralvadási profilra (PT, PTT, fibrinogén és D-dimer) vonatkozó perifériás vérkenet felülvizsgálata fontos. A rapid anti-PML Antitest Tesztet széles körben használják Európában és máshol. A diagnózis megerősítését citogenetikai vagy molekuláris vizsgálatok állapítják meg a t(15;17) vagy a PML-RAR-alfa fúziós átirat azonosítására.,

mi a bizonyíték?

Melnick, a, Licht, JD. “Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the patogenesis of akut promyelocytic leukaemia”. . vol. 93. 1999. PP.3167-215. (Ez a kézirat részletesen leírja az APL molekuláris patogenezisét.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. “Korai halálozási arány akut promyelocytic leukémia továbbra is magas ellenére all-transz retinsav”. . vol. 118. 2011. PP.1248-54., (Ez a kézirat bizonyítja, hogy az APL korai halálozási aránya magasabb, mint amit a multicentrikus klinikai vizsgálatokban gyakran jelentettek, és az ATRA rutinszerű alkalmazása ellenére sem változott jelentősen az elmúlt két évtizedben.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ” az akut promyelocytic leukémia mikrogranuláris variáns morfológiája önállóan kevésbé kedvező eredményt jósol a klasszikus M3 APL-hez képest? Az észak-amerikai Intergroup és a PETHEMA csoport közös tanulmánya”. . vol. 116. 2010. PP.5650-9., (Ez a kézirat az APL mikrogranuláris változatával rendelkező betegek nagy csoportját írja le, és azt sugallja, hogy maga a mikrogranuláris változat morfológiája nem független prognosztikai tényező,és az eredmény kiváló az ATRA-és antraciklin-alapú kemoterápiás stratégiákkal.)

Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. “all-transz-retinsavon és antraciklineken alapuló akut promyelocytás leukémia kockázat-adaptált kezelése citarabinnal kiegészítve a nagy kockázatú betegek konszolidációs terápiájában: a kezelés eredményének további javulása”. . vol. 115. 2010. PP.5137-46., (Ez a kézirat bizonyítja, hogy a citarabin előnyös a magas kockázatú APL-ben szenvedő betegek számára.)

Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, ca. “44 akut promyelocytás leukémiában szenvedő beteg klinikai leírása, akik kifejlesztették a retinsav szindrómát”. . vol. 95. 2000. PP.90-5. (Ez az APL differenciálódási szindrómát jellemző kéziratok egyike, amely kortárs terápiával írja le az eredményt.)

Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., “A megnövekedett testtömeg-index korrelál nagyobb a kockázata a betegség kiújulását, illetve differenciálás szindrómában szenvedő betegek akut promyelocytic leukémia kezelni az AIDA protokoll”. . vol. 119. 2012. PP.49-54. (Ez a kézirat arról számol be, hogy a magas testtömeg-index összefügg az APL differenciálódási szindróma kialakulásával és a magas relapszus arányával.)

Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., “Front-line kezelése akut promyelocytic leukémia AIDA indukciós majd kockázat-adaptált konszolidáció felnőtteknek 61 évnél fiatalabb: eredmények Aida-2000 vizsgálat a GIMEMA csoport”. . vol. 116. 2010. PP.3171-9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. “all-transz-retinsav és arzén-trioxid alkalmazása a kemoterápia alternatívájaként kezeletlen akut promyelocytás leukémiában”. . vol. 107. 2006. PP.3469-73., (Ez az egyik első kézirat, amely erős bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az APL cvan-ban szenvedő betegeket sikeresen kezelik ATRA és arzén-trioxid kombinációjával.)

Powell, BL, Moser, B, Stock, W. “az arzén-trioxid javítja az eseménymentes és teljes túlélést akut promyelocytás leukémiában szenvedő felnőttek esetében: észak-amerikai leukémia csoportközi tanulmány C9710”. . vol. 116. 2010. PP.3751-7. (Az észak-amerikai csoportközi vizsgálat jelentése azt mutatja, hogy az arzén-trioxid korai konszolidációként jelentős előnyt jelent az APL minden kockázati csoportja számára.,)

Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. “AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia: very long-term results and role of maintenance”. . vol. 117. 2011. PP.4716-25. (Ez a randomizált klinikai vizsgálat azt sugallja, hogy az intenzív konszolidációs kemoterápia után teljes molekuláris remisszióban szenvedő APL-ben szenvedő betegek esetében úgy tűnik, hogy semmilyen fenntartó kezelés nem jár előnyökkel.)

Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. “High dose Ara-C in the treating of newly diagnostic acute promyelocytic leukaemia: long-term results of the German AMLCG”. Leukémia. vol. 23. 2009., PP.2248-2258. (A nagy kockázatú Ara-C-vel kezelt, jobb eredményeket mutató vizsgálat)

Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. “All-transz retinsav, idarubicin és IV arzén-trioxid akut promyelocytás leukaemia (APML 4) kezdeti kezeléseként”. Vér,. vol. 120. 2012. PP.1570-1580. (II. fázisú vizsgálat kiváló eredményeket mutatott az ATRA arzén-trioxid és idarubicin kombinációjával kezelt betegek, köztük a magas kockázatú betegek számára.)

Lo, F, Avvisati, G, Vignetti, M. “retinsav és arzén-trioxid akut promyelocytás leukémiához”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. PP.111-121. (Prospektív, randomizált vizsgálatban, amelyek igazolják, jobb teljes túlélés ATRA plusz arzén-trioxid, anélkül, hogy a citotoxikus kemoterápia képest ATRA plusz antraciklin-alapú kemoterápia kezelés az alacsony kockázatú betegek létrehozásáról szóló új, az ellátás színvonalát.)