lo que todo médico necesita saber:
la leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo poco común de leucemia mieloide aguda (LMA) con patogénesis molecular, manifestaciones clínicas y tratamiento únicos.
Esta es una de las pocas enfermedades en las que se debe iniciar el tratamiento antes de establecer el diagnóstico definitivo. Este es el caso debido a la coagulopatía potencialmente mortal y potencialmente mortal generada por los promielocitos leucémicos y tal vez por otras células., El ácido transretinoico (ATRA), un derivado de la vitamina A, diferencia los promielocitos leucémicos en granulocitos maduros y corrige la coagulopatía en una mediana de cuatro días. El apoyo agresivo y temprano del producto sanguíneo con plaquetas y crioprecipitado para completar el fibrinógeno también es obligatorio.
la enfermedad es altamente curable y, de hecho, es el subtipo de LMA más curable.
¿está seguro de que su paciente tiene leucemia promielocítica aguda? ¿Qué debe esperar encontrar?
la mayoría de los pacientes presentan sangrado y pancitopenia., El examen físico generalmente demuestra equimosis, a menudo grandes y numerosas en el tronco y las extremidades, pero puede ocurrir sangrado orofaríngeo. Rara vez, si es que alguna vez, hay adenopatía u organomegalia. Característicamente, la mayoría de los pacientes presentan leucopenia, pero aproximadamente el 15% de los pacientes presentan leucocitosis. Esto tiene implicaciones con respecto al pronóstico y el tratamiento.
otros hallazgos importantes característicos de la enfermedad se encuentran en estudios de laboratorio., La mayoría de los pacientes tienen una coagulopatía manifestada por un tiempo prolongado de protrombina (TP) y tiempos parciales de tromboplastina (TP), un fibrinógeno bajo y un recuento plaquetario muy bajo. La patogénesis de la coagulopatía es compleja e incluye coagulación intravascular diseminada (CID), fibrinólisis y proteólisis (de fibrinógeno y otras proteínas). Es importante destacar que la ausencia de hipofibrinogenemia o cualquier evidencia de coagulopatía no excluye el diagnóstico de LPA.
tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar la leucemia promielocítica aguda:
pocas otras enfermedades imitan la LPA.,
debido a la coagulopatía a menudo profunda, Los pacientes con CID debido a otras causas como la sepsis pueden imitar la LPA. En algunos casos, incluso puede haber un paro en la diferenciación mieloide en la etapa de desarrollo del promielocito. Los pacientes con leucemia mieloide aguda de linaje monocítico pueden tener una CID asociada que también puede imitar la LPA. Esto es particularmente cierto porque los contornos nucleares de ambos pueden tener una apariencia llamada reniforme, mellada o bilobada.,
La mayoría de las veces, La combinación de hallazgos físicos, la revisión del frotis de sangre periférica y los estudios de coagulación sugerirán fuertemente el diagnóstico.
Cuáles son los individuos con mayor riesgo de desarrollar leucemia promielocítica aguda:
como es el caso con la mayoría de los subtipos de LMA, los factores que predisponen al desarrollo de LPA no se comprenden bien.
curiosamente, hay varios informes de LPA relacionada con la terapia después del tratamiento con quimioterapia para otras neoplasias malignas, como el cáncer de mama, así como para enfermedades no malignas., Por ejemplo, parece haber una asociación con la exposición a la mitoxantrona para la esclerosis múltiple y el desarrollo de LPA.
hay una sugerencia de que los pacientes con un índice de masa corporal alto pueden tener una mayor incidencia de recaída y del síndrome de diferenciación.
¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?
en general, el diagnóstico se establece fácilmente mediante el examen físico y los hallazgos de laboratorio., Esto incluye la revisión del frotis de sangre periférica, conteo sanguíneo completo (CSC), estudios de coagulación y aspiración de médula ósea y biopsia.
el examen físico frecuentemente muestra múltiples equimosis. El frotis de sangre periférica generalmente revela pancitopenia con una acumulación de promielocitos. Las células leucémicas muestran el contorno nuclear reniforme o bilobulado característico y suelen tener abundantes gránulos azurofílicos primarios. Las células a menudo contienen múltiples varillas Auer, llamadas células mariconas., Sin embargo, las células leucémicas de los pacientes con la variante microgranular (M3V) no tienen estos hallazgos y se pueden confundir con la leucemia mieloide aguda no promielocítica. El diagnóstico definitivo se basa en la identificación de la translocación t (15; 17) o la transcripción de fusión PML-RAR-Alfa mediante técnicas moleculares.
¿qué estudios por imágenes (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda?
no hay estudios de imagen que sean particularmente útiles para hacer o excluir el diagnóstico., Los estudios de imagen torácica (una radiografía de tórax suele ser suficiente) podrían ser útiles para hacer un diagnóstico del síndrome de diferenciación de la LPA si los síntomas o signos sugieren este diagnóstico.
si decide que el paciente tiene leucemia promielocítica aguda, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
la LPA es una enfermedad en la que el manejo emergente es extremadamente importante. En la primera sospecha de la enfermedad se debe iniciar el tratamiento con ácido transretinoico total (ATRA), así como el apoyo intensivo de productos sanguíneos si hay alguna evidencia de una coagulopatía., Dicho apoyo debe incluir transfusiones de plaquetas para mantener el recuento de plaquetas superior o igual a 30.000-50.000 / uL. El fibrinógeno debe repletarse con crioprecipitado para mantener el nivel de fibrinógeno de al menos 150 mg/dL.
Es importante enfatizar que el ATRA debe iniciarse mucho antes de la confirmación del diagnóstico para evitar hemorragias catastróficas. La hidratación y la atención a los electrolitos es importante, como siempre es el caso en el tratamiento de los pacientes con LMA., Los esfuerzos para establecer definitivamente el diagnóstico por técnicas citogenéticas o moleculares también se persiguen de manera emergente, pero después de que se inicia ATRA y se inicia el soporte de productos sanguíneos.
¿terapias más definitivas?
es importante determinar el riesgo (de recaída) para un paciente determinado en el momento del diagnóstico, ya que las terapias pueden cambiar según el grupo de riesgo., Una clasificación de riesgo simple se basa en el recuento de glóbulos blancos (GB) en el momento del diagnóstico y en el recuento de plaquetas:
-
se considera de bajo riesgo un recuento de glóbulos blancos inferior a 10.000/uL y un recuento de plaquetas superior a 40.000/uL;
-
se considera de riesgo intermedio cuando el recuento de glóbulos blancos es inferior a 10.000/uL y un recuento de plaquetas inferior a 40.000/u;
-
el riesgo alto está presente cuando el GB es mayor o igual a 10.000/ul.
prácticamente, los resultados de los pacientes con riesgo bajo e Intermedio son excelentes y bastante similares., Por lo tanto, muchos combinan riesgo bajo e intermedio y consideran a aquellos pacientes con un GB de menos de 10.000/uL como de riesgo bajo de recaída.
la terapia estándar para los pacientes recién diagnosticados de LPA incluye ATRA y quimioterapia con base en antraciclinas. Se han publicado varios regímenes que son enfoques muy efectivos. Bien puede ser importante seguir un régimen u otro, en lugar de seleccionar partes de un régimen y partes de otro.,
un régimen popular ha sido promovido por el grupo PETHEMA Spanish e incluye ATRA en dosis estándar de 45mg/m2 en dosis divididas diariamente hasta la remisión completa (RC) e idarubicina 12mg / m2 administrada en 4 dosis los días 2, 4, 6 y 8. Esto proporciona 1-2 días para que el ATRA comience a corregir la coagulopatía, junto con el soporte agresivo del producto sanguíneo. No hay resistencia primaria en la LPA y si el paciente sobrevive a la inducción, esencialmente todos los pacientes alcanzarán RC.,
no hay necesidad de un Nadir medular para documentar la aplasia ya que la aplasia puede no estar presente y no parece necesaria para lograr la RC. A continuación, los pacientes reciben 3 ciclos de consolidación seguidos de terapia de mantenimiento durante aproximadamente 2 años.
el régimen de consolidación para pacientes de bajo riesgo (GB <10.000/uL) es el siguiente:
La terapia de mantenimiento incluye ATRA 45 mg/m2/día durante 15 días de cada tres meses más metotrexato 15 mg/m2/semana y 6-mercaptopurina 50 mg/m2/día, todos administrados durante 2 años.,
los hematólogos-oncólogos pediátricos generalmente reducen la dosis de ATRA a 25 mg/m2 / día para pacientes menores de 20 años debido a un aumento aparente de la toxicidad retinoide en niños y adultos jóvenes.,
Los pacientes de alto riesgo deben recibir dosis intermedias de ara-C En consolidación como se indica anteriormente o en inducción como se administra en regímenes promovidos por el Grupo Cooperativo alemán contra la LMA, o trióxido de arsénico como consolidación temprana como en el ensayo C9710 del Intergroup de América del Norte, o ATRA más trióxido de arsénico más idarubicina en inducción seguido de ATRA más trióxido de arsénico como en el ensayo APML4 del Australian Leukaemia Study Group. Para los adultos mayores o pacientes que no pueden recibir antraciclinas, un enfoque atractivo ha sido la combinación de ATRA y trióxido de arsénico., Estos agentes se pueden administrar concomitantemente observando cuidadosamente los leucocitos. Es posible que se necesiten cantidades mínimas de antraciclinas para controlar los glóbulos blancos.
más recientemente, la combinación de ATRA más arsénico sin quimioterapia, excepto la hidroxiurea para controlar los glóbulos blancos, se relacionó con una mejor supervivencia general que ATRA más quimioterapia con base en antraciclinas para pacientes de riesgo bajo en un ensayo aleatorizado prospectivo. Por lo tanto, tal régimen ha surgido como un nuevo estándar de atención.
¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?,
una toxicidad potencial única para el tratamiento de pacientes con LPA con ATRA o trióxido de arsénico es el síndrome de diferenciación de LPA. Se trata de un síndrome de distrés cardiorrespiratorio que se manifiesta por derrames pleurales y pericárdicos, disnea, infiltrados pulmonares, hipotensión episódica e insuficiencia renal. Ante el primer signo de dificultad respiratoria, incluso en ausencia de infiltrados pulmonares, se debe considerar la administración de dexametasona a una dosis de 10 mg/m2 dos veces al día hasta que todos los síntomas se hayan resuelto.,
ATRA se puede continuar si los síntomas y signos son leves, pero si es más grave, ATRA se debe mantener y se puede reanudar bajo la cobertura de esteroides cuando todos los síntomas se hayan resuelto. Si bien no hay datos de ensayos clínicos aleatorizados que respalden el uso profiláctico de esteroides para prevenir el síndrome de diferenciación de LPA, muchos investigadores ahora lo administran profilácticamente para pacientes de alto riesgo (GB >/= 10,000/uL) y algunos incluso lo consideran para todos los pacientes.
¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?,
la LPA es la más curable entre los subtipos de LMA en adultos. No hay resistencia primaria y, por lo tanto, si un paciente sobrevive a la inducción, prácticamente todos los pacientes alcanzarán RC, siempre que esté presente la transcripción de fusión PML-RAR-Alfa.
la tasa de curación es excelente y, en general, aproximadamente el 80% de los pacientes se curan de su enfermedad. La tasa de curación entre aquellos pacientes que se presentan con enfermedad de riesgo bajo e intermedio es más alta y aquellos con enfermedad de riesgo alto algo más baja.,
el pronóstico es excelente independientemente de anomalías citogenéticas adicionales en el momento del diagnóstico (la trisomía 8 es la más común), inmunofenotipo, subtipo específico de isoforma de LMP, identificación de LPA relacionada con el tratamiento o la presencia de la variante microgranular. Por lo tanto, no parece haber ninguna indicación para cambiar el tratamiento convencional basado en ninguno de estos factores.,
Los pacientes que presentan enfermedad de alto riesgo o aquellos que desarrollan un GB >10.000 / UL durante el curso de la terapia se pueden considerar para quimioterapia intratecal una vez en RC y la coagulopatía se haya resuelto completamente, ya que tales pacientes parecen tener un riesgo más alto de recaída del sistema nervioso central.
escenarios hipotéticos.
si un paciente presenta enfermedad de riesgo alto, generalmente se administra ATRA y quimioterapia simultáneamente., Si la coagulopatía es grave y el GB no es mucho mayor de 10.000/uL, Se puede iniciar ATRA solo durante 12-24 horas antes de la quimioterapia en un esfuerzo por estabilizar la coagulopatía con un apoyo agresivo de productos sanguíneos. Sin embargo, si la coagulopatía es más modesta y los leucocitos significativamente más altos que 10.000/uL, Se puede iniciar ATRA y quimioterapia simultáneas e instituir hemoderivados agresivos.,
si un paciente presenta una hemorragia intracerebral o por cualquier otra razón no puede tolerar ATRA (solo disponible en una formulación oral), entonces se puede considerar el trióxido de arsénico (solo disponible en una formulación intravenosa). Si un paciente desarrolla leucocitosis (por encima de 10.000/uL) durante el curso de la terapia, se puede considerar que el paciente tiene una enfermedad de alto riesgo y se puede tratar de manera similar a un paciente que presenta una enfermedad de alto riesgo.,
Fisiopatología
se cree que la APL es causada por la formación de la transcripción de fusión PML-RAR-alfa que resulta de la translocación t(15;17). La transcripción de fusión PML-RAR-Alfa atrae histona deacetilasa y el complejo inhibe la transcripción. Cuando el ligando como el ácido retinoico está presente en niveles suficientes, se produce la disociación del complejo corepresor nuclear, se produce un cambio conformacional y se reanuda la transcripción normal.,
se cree que la coagulopatía es inducida por procoagulantes, sustancias antifibrinolíticas y elastasas liberadas de los promielocitos leucémicos. Sin embargo, es posible que otras células contribuyan a la patogénesis.
¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la leucemia promielocítica aguda?
Cuando un paciente joven presenta pancitopenia quizás, pero no siempre en asociación con blastos periféricos, particularmente con predominio de promielocitos, con sangrado y equimosis, se debe considerar el diagnóstico de LPA., Es característico encontrar múltiples equimosis en el tronco y las extremidades. A menudo están presentes hemorragias orofaríngeas, conjuntivales o retinianas.
¿qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?
la revisión del frotis de sangre periférica para promielocitos leucémicos y el perfil de coagulación (PT, PTT, fibrinógeno y dímero-D) son importantes. La prueba rápida de anticuerpos anti-PML es ampliamente utilizada en Europa y en otros lugares. La confirmación del diagnóstico se establece mediante estudios citogenéticos o moleculares para identificar la transcripción de fusión T(15;17) o PML-RAR-Alfa.,
¿Cuál es la evidencia?
Melnick, a, Licht, JD. «Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia». . vol. 93. 1999. PP. 3167-215. (Este manuscrito describe en detalle la patogénesis molecular de la LPA.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. «Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid»(en inglés). . vol. 118. 2011. PP. 1248-54., (Este manuscrito proporciona evidencia de que la tasa de mortalidad temprana en LPA es más alta que la comúnmente reportada en ensayos clínicos multicéntricos y no ha cambiado sustancialmente en las últimas dos décadas a pesar del uso rutinario de ATRA.)
Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. «Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical m3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group». . vol. 116. 2010. PP. 5650-9., (Este manuscrito describe una cohorte grande de pacientes con la variante microgranular de LPA y sugiere que la morfología de la variante microgranular en sí no es un factor pronóstico independiente y el desenlace es excelente con estrategias de quimioterapia basadas en ATRA y antraciclinas.)
Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. «Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and antraciclines with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome». . vol. 115. 2010. PP. 5137-46., (Este manuscrito proporciona evidencia de que la citarabina confiere un beneficio para los pacientes con LPA de riesgo alto.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. «Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome» (en inglés). . vol. 95. 2000. p 90-5. (Este es uno de los manuscritos que caracterizan el síndrome de diferenciación de la LPA y describe el resultado con la terapia contemporánea.)
Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., «El aumento del índice de masa corporal se correlaciona con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad y síndrome de diferenciación en pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con los protocolos de AIDA». . vol. 119. 2012. pp 49-54. (Este manuscrito informa que un alto índice de masa corporal parece estar asociado con el desarrollo del síndrome de diferenciación de la LPA y una alta tasa de recaída.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., «Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with Aida induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group» (en inglés). . vol. 116. 2010. PP. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. «Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia». . vol. 107. 2006. PP. 3469-73., (Este es uno de los primeros manuscritos en proporcionar evidencia sólida de que los pacientes con APL cvan se tratan con éxito con la combinación de ATRA y trióxido de arsénico.)
Powell, Bl, Moser, B, Stock, W. «Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710». . vol. 116. 2010. PP. 3751-7. (Este informe del North American Intergroup trial indica que el trióxido de arsénico como consolidación temprana confiere un beneficio significativo para todos los grupos de riesgo de LPA.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. «Aida 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance» (en inglés). . vol. 117. 2011. PP. 4716-25. (Este ensayo clínico aleatorizado indica que para los pacientes de LPA en remisión molecular completa después de la quimioterapia intensiva de consolidación, no parece haber ningún beneficio para ninguna terapia de mantenimiento.)
Lengfelder, e, Haferlach, C, Saussele, S. «High dose ara-C in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia: long-term results of the German AMLCG». Leucemia. vol. 23. 2009., PP. 2248-2258. (Estudio que demostró mejores resultados en pacientes de alto riesgo tratados con dosis altas de Ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. «All-trans retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukaemia (APML 4)» (en inglés). Sangre,. vol. 120. 2012. p 1570-1580. (Ensayo de fase II que demostró resultados excelentes para pacientes, incluso aquellos con enfermedad de riesgo alto, con la combinación de trióxido de arsénico ATRA e idarubicina.)
Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. «Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia»., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. PP. 111-121. (Ensayo aleatorizado prospectivo que demostró una mejor supervivencia general de ATRA más trióxido de arsénico sin quimioterapia citotóxica en comparación con un régimen de quimioterapia a base de ATRA más antraciclina para pacientes de riesgo bajo que establece un nuevo estándar de atención.)
Leave a Reply