Akutní promyelocytární leukémie

Co každý lékař potřebuje vědět:

Akutní promyelocytární leukémie (APL) je méně časté podtyp akutní myeloidní leukémie (AML) s unikátní molekulární patogeneze, klinické projevy a léčbu.

Jedná se o jedno z mála onemocnění, kde musí být léčba zahájena před stanovením definitivní diagnózy. To je případ kvůli život ohrožující a potenciálně fatální koagulopatii generované leukemickými promyelocyty a možná i jinými buňkami., Kyselina all-trans retinová (ATRA), derivát vitaminu A, diferencuje leukemické promyelocyty na zralé granulocyty a koriguje koagulopatii v mediánu čtyř dnů. Agresivní a včasná podpora krevních produktů s destičkami a kryoprecipitátem k naplnění fibrinogenu je také povinná.

onemocnění je vysoce léčitelné a ve skutečnosti je nejvíce léčitelným podtypem AML.

jste si jisti, že váš pacient má akutní promyelocytární leukémii? Co byste měli očekávat, že najdete?

většina pacientů má krvácení a pancytopenii., Fyzikální vyšetření obvykle demonstruje ekchymózy, často velké a četné na kmeni a končetinách, ale může dojít k orofaryngeálnímu krvácení. Existuje zřídka, pokud vůbec, adenopatie nebo organomegalie. Je příznačné, že většina pacientů má leukopenii, ale přibližně 15% pacientů vykazuje leukocytózu. To má důsledky s ohledem na prognózu a léčbu.

další důležité nálezy charakteristické pro toto onemocnění se nacházejí v laboratorních studiích., Většina pacientů má koagulopatii projevující se prodlouženým protrombinovým časem (PT) a parciálními tromboplastinovými časy (PTT), nízkým fibrinogenem a velmi nízkým počtem krevních destiček. Patogeneze koagulopatie je složitá a zahrnuje diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), fibrinolýzu a proteolýzu (fibrinogenu a dalších proteinů). Důležité je, že absence hypofibrinogenémie nebo jakýkoli důkaz koagulopatie nevylučuje diagnózu APL.

Dejte si pozor na další stavy, které mohou napodobovat akutní promyelocytární leukémii:

několik dalších onemocnění napodobuje APL.,

kvůli často hluboké koagulopatii mohou pacienti s DIC v důsledku jiných příčin, jako je sepse, napodobovat APL. V některých případech může dojít dokonce k zástavě myeloidní diferenciace ve fázi vývoje promyelocytů. Pacienti s akutní myeloidní leukémií monocytární linie mohou mít přidružený DIC, který může také napodobovat APL. To platí zejména proto, že jaderné obrysy obou mohou mít takzvaný reniformní, odsazený nebo bilobovaný vzhled.,

nejčastěji kombinace fyzikálních nálezů, revize nátěru periferní krve a koagulační studie silně naznačují diagnózu.

které osoby jsou nejvíce ohroženy rozvojem akutní promyelocytární leukémie:

jak je tomu u většiny podtypů AML, faktory, které předurčují vývoj APL, nejsou dobře pochopeny.

Zajímavé je, že existuje řada zpráv o terapii související s APL po léčbě s chemoterapií pro maligní onemocnění jako je rakovina prsu, stejně jako pro maligní onemocnění., Například se zdá, že existuje souvislost s expozicí mitoxantronu pro roztroušenou sklerózu a vývojem APL.

existuje návrh, že pacienti s vysokým indexem tělesné hmotnosti mohou mít vyšší výskyt relapsu a diferenciačního syndromu.

jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli diagnostikovat a jak byste měli interpretovat výsledky?

diagnóza je obecně snadno stanovena fyzikálním vyšetřením a laboratorními nálezy., To zahrnuje přehled nátěru periferní krve, kompletní krevní obraz (CBC), koagulační studie a aspiraci kostní dřeně a biopsii.

fyzikální vyšetření často demonstruje více ekchymóz. Periferní krevní nátěr obvykle odhaluje pancytopenii s akumulací promyelocytů. Leukemické buňky vykazují charakteristické reniform nebo bilobed jaderné kontury a obvykle mají bohaté primární azurofilní granula. Buňky často obsahují více Auer prutů, nazývaných queer buňky., Leukemické buňky od pacientů s mikrogranulární variantou (M3V) však tyto nálezy nemají a mohou být zaměněny s nepromyelocytární akutní myeloidní leukémií. Konečná diagnóza spočívá na identifikaci translokace T (15; 17) nebo fúzního přepisu PML-RAR-alfa molekulárními technikami.

jaké zobrazovací studie (pokud existují) budou užitečné při diagnostice nebo vyloučení diagnózy akutní promyelocytární leukémie?

neexistují žádné zobrazovací studie, které by byly zvláště užitečné při stanovení nebo vyloučení diagnózy., Studie zobrazování hrudníku (obvykle postačuje rentgenový snímek hrudníku) mohou být užitečné při diagnostice diferenciačního syndromu APL, pokud příznaky nebo příznaky naznačují tuto diagnózu.

pokud se rozhodnete, že pacient má akutní promyelocytární leukémii, jaké terapie byste měli okamžitě zahájit?

APL je onemocnění, při kterém je nesmírně důležité emergentní řízení. Při nejranějším podezření na léčbu onemocnění kyselinou all-trans retinovou (ATRA) by měla být zahájena, stejně jako intenzivní podpora krevních produktů, pokud existují nějaké důkazy o koagulopatii., Taková podpora by měla zahrnovat transfuze krevních destiček, aby se udržel počet krevních destiček vyšší nebo rovný 30 000-50 000/uL. Fibrinogen by měl být repletován kryoprecipitátem, aby se udržela hladina fibrinogenu nejméně 150 mg / dl.

je důležité zdůraznit, že ATRA by měla být zahájena před potvrzením diagnózy, aby se zabránilo katastrofickému krvácení. Hydratace a pozornost elektrolytů je důležitá, jako je tomu vždy při léčbě pacientů s AML., Úsilí o definitivní stanovení diagnózy cytogenetickými nebo molekulárními technikami je také naléhavé, ale po zahájení ATRA a zahájení podpory krevních produktů.

další definitivní terapie?

je důležité stanovit riziko (relapsu) pro daného pacienta při diagnóze, protože terapie se mohou měnit v závislosti na rizikové skupině., Jednoduchá klasifikace rizik je založena na prezentaci bílých krvinek (WBC) v diagnostice a představuje počet krevních destiček.

• Low-riziko je považováno za WBC méně než 10 000/µl a počet krevních destiček o více než 40 000/uL,

• Střední riziko je považováno, když WBC je méně než 10 000/µl a počet krevních destiček méně než 40.000/u;

• High-riziko je přítomen, když WBC je více než nebo rovna 10 000/uL.

Prakticky jsou výsledky pacientů s nízkým a středním rizikem vynikající a velmi podobné., Proto mnozí kombinují nízké a střední riziko a považují tyto pacienty s WBC nižší než 10 000/uL za nízké riziko relapsu.

standardní terapie u nově diagnostikovaných pacientů s APL zahrnuje chemoterapii založenou na ATRA a antracyklinech. Bylo publikováno několik režimů, které jsou velmi účinnými přístupy. To může být také důležité dodržovat jeden režim nebo jiný, spíše než výběr částí jednoho režimu a částí druhého.,

Jedna populární režim byl povýšen do španělské skupiny PETHEMA a zahrnuje ATRA ve standardní dávce 45mg/m2 v rozdělených dávkách denně do kompletní remise (CR) a idarubicin 12 mg/m2 podáván po dobu 4 dávek ve dnech 2, 4, 6 a 8. To poskytuje 1-2 dny, než ATRA začne opravovat koagulopatii spolu s agresivní podporou krevních produktů. V APL neexistuje primární rezistence a pokud pacient přežije indukci, v podstatě každý pacient dosáhne CR.,

není nutné, aby Nadir dřeň dokumentovala aplasii, protože aplazie nemusí být přítomna a nezdá se být nezbytná pro dosažení CR. Pacienti pak dostávají 3 cykly konsolidace, po kterých následuje udržovací terapie po dobu přibližně 2 let.

konsolidace režim pro low-rizikových pacientů (WBC <10,000/uL) je následující:

Udržovací terapie zahrnuje ATRA 45mg/m2/den po dobu 15 dní každé tři měsíce plus metotrexát 15 mg/m2/týden, 6-merkaptopurin 50 mg/m2/den, všechny podávané po dobu 2 let.,

Dětské hematologie-onkologové obvykle snížit dávku ATRA až 25 mg/m2/den, pro pacienta věkové kategorie méně než 20 let vzhledem ke zjevnému zvýšení retinoid toxicity u dětí a mladých dospělých.,

Vysoce rizikových pacientů by měl obdržet buď intermediate-dose ara-C v konsolidaci jako výše nebo v indukci jako podávat v režimech, podporoval německé AML Kooperativní Skupiny, nebo oxid arsenitý jako časný konsolidace jako v North American Intergroup C9710 trial, nebo ATRA plus oxid arsenitý plus idarubicin v indukční následuje ATRA plus oxid arsenitý jako v Australské Leukémie Studijní Skupiny APML4 soudu. U starších dospělých nebo pacientů, kteří nemohou přijímat antracykliny, je atraktivním přístupem kombinace ATRA a oxidu arsenitého., Tyto látky mohou být podávány současně pečlivě sledovat WBC. Pro kontrolu WBC může být zapotřebí minimální množství antracyklinů.

v poslední době kombinace ATRA plus arsenu bez chemoterapie, s výjimkou hydroxyurea ovládat WBC, bylo prokázáno, že být spojena s lepší celkové přežití než ATRA plus zahrnující antracykliny chemoterapie pro low-rizikových pacientů v prospektivní randomizované studii. Takový režim se proto ukázal jako nový standard péče.

jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?,

potenciální toxicita jedinečná pro léčbu pacientů s APL s ATRA nebo oxidem arsenitým je APL diferenciační syndrom. Je to kardiorespirační tísně se projevuje pleurální a perikardiální výpotky, dušnost, plicní infiltráty, epizodické hypotenze a selhání ledvin. Na první známky respirační tísně, a to i v nepřítomnosti plicní infiltráty, instituce dexamethason by měl být považován v dávce 10 mg/m2 dvakrát denně až do odeznění všech symptomů.,

ATRA může být i nadále, pokud příznaky jsou mírné, ale pokud je to vážnější, ATRA by měla být držena a může být obnovena v rámci pokrytí steroidy, když odeznění všech symptomů. Zatímco nejsou tam žádné randomizované klinické hodnocení údaje na podporu profylaktické užívání steroidů, aby se zabránilo diferenciační syndrom APL, mnoho vyšetřovatelé nyní podávat profylakticky u vysoce rizikových pacientů (WBC >/= 10,000/uL) a někteří se dokonce domnívají, že pro všechny pacienty.

co byste měli pacientovi a rodině sdělit o prognóze?,

APL je nejvíce vysoce léčitelná mezi podtypy AML u dospělých. Neexistuje primární rezistence, a proto pokud pacient přežije indukci, prakticky každý pacient dosáhne CR za předpokladu, že je přítomen přepis fúze PML-RAR-alpha.

míra vyléčení je vynikající a celkově je přibližně 80% pacientů vyléčeno z jejich nemoci. Míra vyléčení u pacientů, kteří trpí onemocněním s nízkým a středním rizikem, je vyšší a u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním poněkud nižší.,

prognóza je vynikající, bez ohledu na další cytogenetické abnormality na diagnostiku (trizomie 8 je nejčastější), imunofenotypu, konkrétní podtyp PML izoformy, identifikaci terapie-související APL, nebo přítomnost microgranular varianta. Zdá se tedy, že neexistuje žádná indikace ke změně konvenční terapie založené na některém z těchto faktorů.,

Pacienti, kteří přítomné s vysokým rizikem onemocnění, nebo ti, kteří rozvíjet WBC >10,000/UL průběhu terapie může být považována za intratekální chemoterapie jednou v CR a koagulopatie má zcela vyřešena, protože těchto pacientů se zdá, mají vyšší riziko centrální nervový systém relapsu.

co když scénáře.

Pokud se u pacienta vyskytne vysoce rizikové onemocnění, obvykle se podává souběžná ATRA a chemoterapie., Pokud koagulopatie je závažné a WBC není o moc vyšší, než 10 000/uL, ATRA, může být zahájena sám za 12-24 hodin před chemoterapií ve snaze stabilizovat koagulopatie s agresivní krev podpory produktu. Pokud je však koagulopatie skromnější a WBC výrazně vyšší než 10 000/uL, může být zahájena souběžná ATRA a chemoterapie a zaveden agresivní krevní produkt.,

pokud pacient trpí intracerebrálním krvácením nebo z jakéhokoli jiného důvodu nemůže tolerovat ATRA (k dispozici pouze v perorální formulaci), lze zvážit oxid arsenitý (k dispozici pouze intravenózní formulace). Pokud se u pacienta objeví leukocytóza (nad 10 000/uL) v průběhu léčby, lze zvážit pacienta s vysokým rizikem onemocnění a mohou být léčeny podobným způsobem jako pacient, který představuje s vysokým rizikem onemocnění.,

patofyziologie

APL je pravděpodobně způsobena tvorbou fúzního přepisu PML-RAR-alfa, který je výsledkem translokace T (15; 17). Přepis fúze PML-RAR-alpha přitahuje Histon deacetylázu a komplex inhibuje transkripci. Když je ligand, jako je kyselina retinová, přítomen v dostatečných hladinách, dochází k disociaci jaderného korepresorového komplexu, dojde k konformační změně a obnoví se normální transkripce.,

koagulopatie je věřil být vyvolané procoagulanty, antifibrinolytikum látek a elastases propuštěn z leukemické promyelocyty. Je však možné, že k patogenezi přispívají i jiné buňky.

jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat akutní promyelocytární leukémii?

Když se mladý pacient s pancytopenie možná, ale ne vždy ve spojení s periferní výbuchy, zejména s převahou promyelocyty, s krvácením a ekchymózy, jeden by měl zvážit diagnózu APL., Je charakteristické najít více ekchymóz na kmeni a končetinách. Často se vyskytuje orofaryngeální, spojivkové nebo retinální krvácení.

jaké další další laboratorní studie lze objednat?

přehled nátěru periferní krve pro leukemické promyelocyty a koagulační profil (PT, PTT, fibrinogen a D-dimer) jsou důležité. Rychlý test protilátek proti PML je široce používán v Evropě i jinde. Potvrzení diagnózy je stanoveno cytogenetickými nebo molekulárními studiemi k identifikaci T (15; 17) nebo fúzního přepisu PML-RAR-alfa.,

jaké jsou důkazy?

Melnick, A, Licht, JD. „Dekonstrukce onemocnění: RARalpha, její fúzní partneři a jejich role v patogenezi akutní promyelocytární leukémie“. . svazek. 93. 1999. s. 3167-215. (Tento rukopis podrobně popisuje molekulární patogenezi APL.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. „Časná úmrtnost při akutní promyelocytární leukémii zůstává vysoká i přes kyselinu all-trans retinovou“. . svazek. 118. 2011. s. 1248-54., (Tento rukopis poskytuje důkaz, že časná úmrtnost v APL je vyšší, než se běžně uvádí v multicentrických klinických studiích, a v posledních dvou desetiletích se výrazně nezměnila navzdory rutinnímu používání ATRA.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. “ předpovídá mikrogranulární varianta morfologie akutní promyelocytární leukémie nezávisle méně příznivý výsledek ve srovnání s klasickým M3 APL? Společná studie severoamerické Intergroup a skupiny PETHEMA“. . svazek. 116. 2010. s. 5650-9., (Tento rukopis popisuje velké kohorty pacientů s microgranular varianta APL a naznačuje, že morfologie microgranular varianta sama o sobě není nezávislý prognostický faktor a výsledek je vynikající s ATRA a nemocných po chemoterapii na bázi strategií.)

Sanz, MA, Montesinos, P, Hedvábí, C. „Rizika-přizpůsobit léčbu akutní promyelocytární leukémie založený na all-trans kyseliny retinové a antracykliny s přidáním cytarabinu v konsolidaci terapie u vysoce rizikových pacientů: další zlepšení výsledků léčby“. . svazek. 115. 2010. s. 5137-46., (Tento rukopis poskytuje důkaz, že cytarabin poskytuje výhodu pro pacienty s vysoce rizikovým APL.)

Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. „Klinický popis 44 pacientů s akutní promyelocytární leukémií, u kterých se vyvinul syndrom kyseliny retinové“. . svazek. 95. 2000. s. 90-5. (Jedná se o jeden z rukopisů charakterizujících APL diferenciační syndrom a popisuje výsledek současné terapie.)

Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, v., „Zvýšený index tělesné hmotnosti koreluje s vyšším rizikem relapsu onemocnění a odlišení syndromu u pacientů s akutní promyelocytární leukémií léčených přípravkem AIDA protokoly“. . svazek. 119. 2012. s. 49-54. (Tento rukopis uvádí, že vysoký index tělesné hmotnosti se zdá být spojen s vývojem diferenciačního syndromu APL a vysokou mírou relapsu.)

Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, m., „Přední léčba akutní promyelocytární leukémie s indukcí Aida následovaná konsolidací přizpůsobenou riziku pro dospělé mladší 61 let: výsledky studie Aida-2000 skupiny GIMEMA“. . svazek. 116. 2010. s. 3171-9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, a. „použití kyseliny all-trans retinové a oxidu arsenitého jako alternativy k chemoterapii při neléčené akutní promyelocytární leukémii“. . svazek. 107. 2006. s. 3469-73., (Jedná se o jeden z prvních rukopisů, které poskytují silný důkaz, že pacienti s APL cvan byli úspěšně léčeni kombinací ATRA a oxidu arsenitého.)

Powell, BL, Moser, B, Stock, W. „oxid arsenitý zlepšuje bez události a celkové přežití dospělých s akutní promyelocytární leukémií: Intergroup studie severoamerické leukémie C9710“. . svazek. 116. 2010. s. 3751-7. (Tato zpráva z North American Intergroup trial naznačuje, že oxid arsenitý jako časný konsolidace představuje významný přínos pro všechny rizikové skupiny APL.,)

Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. „Protokol Aida 0493 pro nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukémii: velmi dlouhodobé výsledky a role údržby“. . svazek. 117. 2011. s. 4716-25. (Tato randomizovaná klinická studie naznačuje, že u pacientů s APL v úplné molekulární remisi po intenzivní konsolidační chemoterapii se zdá, že neexistuje žádný přínos pro udržovací terapii.)

Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S „Vysokými dávkami ara-C v léčbě nově diagnostikované akutní promyelocytární leukemie: dlouhodobé výsledky německého AMLCG“. Leukémie. svazek. 23. 2009., s. 2248-2258. (Studie prokazující lepší výsledky u vysoce rizikových pacientů léčených vysokou dávkou Ara-C.)

Iland, H, Bradstock, k, Supple, SG. „Kyselina all-trans retinová, idarubicin a trioxid arsenu IV jako počáteční léčba akutní promyelocytární leukémie (APML 4)“. Krev,. svazek. 120. 2012. s. 1570-1580. (Studie fáze II prokazující vynikající výsledky u pacientů, včetně pacientů s vysoce rizikovým onemocněním, s kombinací oxidu ATRA arsenu a idarubicinu.)

lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, m. „kyselina retinová a oxid arsenitý pro akutní promyelocytární leukémii“., N Engl J Med,. svazek. 369. 2013. s. 111-121. (Prospektivní randomizované studie, prokazující zlepšení celkového přežití ATRA plus oxid arsenitý bez cytotoxické chemoterapie ve srovnání s ATRA plus zahrnující antracykliny chemoterapie režim pro low-rizikových pacientů, kterým se nový standard péče.)