Akute promyelozytische Leukämie

Was jeder Arzt wissen muss:

Akute promyelozytische Leukämie (APL) ist ein ungewöhnlicher Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit einzigartiger molekularer Pathogenese, klinischen Manifestationen und Behandlung.

Dies ist eine der wenigen Krankheiten, bei denen die Behandlung begonnen werden muss, bevor die endgültige Diagnose gestellt wird. Dies ist der Fall aufgrund der lebensbedrohlichen und potenziell tödlichen Koagulopathie, die durch die leukämischen Promyelozyten und möglicherweise durch andere Zellen erzeugt wird., All-trans-Retinsäure (ATRA), ein Derivat von Vitamin A, differenziert die leukämischen Promyelozyten in reife Granulozyten und korrigiert die Koagulopathie in einem Median von vier Tagen. Aggressive und frühe Blutproduktunterstützung mit Blutplättchen und Kryopräzipitat zur Replikation von Fibrinogen sind ebenfalls obligatorisch.

Die Krankheit ist sehr heilbar und ist in der Tat der am stärksten heilbare Subtyp von AML.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient akute promyelozytische Leukämie hat? Was sollten Sie erwarten, zu finden?

Die Mehrheit der Patienten mit Blutungen und Panzytopenie., Die körperliche Untersuchung zeigt normalerweise Ekchymosen, oft groß und zahlreich am Rumpf und an den Extremitäten, aber Oropharynxblutungen können auftreten. Es gibt selten, wenn überhaupt, Adenopathie oder Organomegalie. Charakteristisch sind die meisten Patienten mit Leukopenie, aber etwa 15% der Patienten zeigen Leukozytose. Dies hat Auswirkungen auf Prognose und Behandlung.

Weitere wichtige Befunde, die für die Krankheit charakteristisch sind, finden sich in Laborstudien., Die meisten Patienten haben eine Koagulopathie, die sich in einer verlängerten Prothrombinzeit (PT) und partiellen Thromboplastinzeiten (PTT), einem niedrigen Fibrinogen und einer sehr niedrigen Thrombozytenzahl äußert. Die Pathogenese der Koagulopathie ist komplex und umfasst disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), Fibrinolyse und Proteolyse (von Fibrinogen und anderen Proteinen). Wichtig ist, dass das Fehlen von Hypofibrinogenämie oder Anzeichen einer Koagulopathie die Diagnose von APL nicht ausschließt.

Hüten Sie sich vor anderen Zuständen, die akute promyelozytische Leukämie nachahmen können:

Einige andere Krankheiten ahmen APL nach.,

Aufgrund der oft tiefen Koagulopathie können Patienten mit DIC aufgrund anderer Ursachen wie Sepsis APL nachahmen. In einigen Fällen kann es sogar zu einem Stillstand der myeloischen Differenzierung im Promyelozytenstadium der Entwicklung kommen. Patienten mit akuter myeloischer Leukämie monozytischer Abstammung können eine assoziierte DIC aufweisen, die auch APL nachahmen kann. Dies gilt insbesondere deshalb, weil die Kernkonturen beider ein sogenanntes reniformes, eingerücktes oder bilobes Aussehen haben können.,

Am häufigsten wird die Kombination von physikalischen Befunden, Überprüfung des peripheren Blutabstrichs und Gerinnungsstudien die Diagnose stark vorschlagen.

Welche Personen sind am stärksten gefährdet, eine akute promyelozytäre Leukämie zu entwickeln:

Wie bei den meisten AML-Subtypen sind die Faktoren, die für die Entwicklung von APL prädisponieren, nicht gut verstanden.

Interessanterweise gibt es eine Reihe von Berichten über therapiebedingte APL nach der Behandlung mit Chemotherapie bei anderen Malignomen wie Brustkrebs sowie bei nichtmalignanten Erkrankungen., Zum Beispiel scheint es einen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Mitoxantron bei Multipler Sklerose und der Entwicklung von APL zu geben.

Es gibt einen Hinweis darauf, dass Patienten mit einem hohen Body-Mass-Index eine höhere Inzidenz von Rückfällen und des Differenzierungssyndroms haben können.

Was die Laboruntersuchungen sollten Sie, um zu helfen, eine Diagnose zu stellen und wie Sie die Ergebnisse interpretieren?

Im Allgemeinen lässt sich die Diagnose leicht durch die körperliche Untersuchung und Laborbefunde feststellen., Dazu gehören die Überprüfung des peripheren Blutabstrichs, des vollständigen Blutbildes (CBC), Gerinnungsstudien sowie Knochenmarksaspirat und-biopsie.

Die körperliche Untersuchung zeigt häufig mehrere Ekchymosen. Der periphere Blutausstrich zeigt gewöhnlich Panzytopenie mit einer Ansammlung von Promyelozyten. Die Leukämiezellen zeigen die charakteristische reniforme oder bilobedale Kontur und weisen meist reichlich primäre azurophile Granulate auf. Zellen enthalten oft mehrere Auer-Stäbchen, die als Schwuchtelzellen bezeichnet werden., Die Leukämiezellen von Patienten mit der mikrogranulären Variante (M3V) weisen diese Befunde jedoch nicht auf und können mit einer nichtpromyelozytären akuten myeloischen Leukämie verwechselt werden. Die endgültige Diagnose beruht auf der Identifizierung der t (15;17)-Translokation oder des PML-RAR-alpha-Fusionstranskripts durch molekulare Techniken.

Was bildgebenden Untersuchungen (wenn vorhanden) hilfreich sein, bei der Herstellung oder der Ausschluss der Diagnose von akuten promyelocytic Leukämie?

Es gibt keine bildgebenden Untersuchungen, die besonders nützlich sind, um die Diagnose zu stellen oder auszuschließen., Bildgebende Untersuchungen des Brustkorbs (eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist normalerweise ausreichend) können bei der Diagnose des APL-Differenzierungssyndroms hilfreich sein, wenn Symptome oder Anzeichen auf diese Diagnose hindeuten.

Wenn Sie sich entscheiden, dass der Patient eine akute promyelozytische Leukämie hat, welche Therapien sollten Sie sofort einleiten?

APL ist eine Krankheit, bei der emergente Management extrem wichtig ist. Bei frühestem Verdacht auf die Erkrankung sollte mit der Behandlung mit All-trans-Retinsäure (ATRA) sowie intensiver Blutproduktunterstützung begonnen werden, wenn Anzeichen einer Koagulopathie vorliegen., Eine solche Unterstützung sollte Thrombozytentransfusionen umfassen, um die Thrombozytenzahl von mehr als oder gleich 30.000-50.000/uL aufrechtzuerhalten. Fibrinogen sollte mit Kryopräzipitat versetzt werden, um den Fibrinogenspiegel von mindestens 150 mg/dl aufrechtzuerhalten.

Es ist wichtig zu betonen, dass ATRA lange vor der Bestätigung der Diagnose begonnen werden sollte, um katastrophale Blutungen zu verhindern. Hydratation und Aufmerksamkeit für Elektrolyte sind wichtig, wie dies bei der Behandlung von Patienten mit AML immer der Fall ist., Bemühungen, die Diagnose durch zytogenetische oder molekulare Techniken endgültig festzustellen, werden ebenfalls dringend verfolgt, jedoch nachdem ATRA eingeleitet und die Unterstützung von Blutprodukten eingeleitet wurde.

Definitivere Therapien?

Es ist wichtig, das Risiko (für einen Rückfall) für einen bestimmten Patienten bei der Diagnose zu bestimmen, da sich die Therapien je nach Risikogruppe ändern können., Eine einfache Risikoklassifizierung basiert auf der präsentierenden Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) bei der Diagnose und der präsentierenden Thrombozytenzahl:

• Ein geringes Risiko wird als ein WBC von weniger als 10.000/uL und eine Thrombozytenzahl von mehr als 40.000/uL angesehen;

• Ein mittleres Risiko wird berücksichtigt, wenn das WBC weniger als 10.000/uL und eine Thrombozytenzahl von weniger als 40.000/u beträgt;

• Ein hohes Risiko wird als vorhanden, wenn der WBC mehr als oder gleich 10.000/uL ist.

Praktisch sind die Ergebnisse von Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko ausgezeichnet und ziemlich ähnlich., Daher kombinieren viele ein niedriges und mittleres Risiko und betrachten Patienten mit einer WBC von weniger als 10.000/uL als geringes Rückfallrisiko.

Die Standardtherapie für neu diagnostizierte Patienten mit APL umfasst eine ATRA-und Anthracyclin-basierte Chemotherapie. Es wurden mehrere Therapien veröffentlicht, die sehr effektive Ansätze sind. Es kann durchaus wichtig sein, das eine oder andere Regime zu befolgen, anstatt Teile eines Regimes und Teile eines anderen auszuwählen.,

Ein beliebtes Regime wurde von der spanischen PETHEMA-Gruppe gefördert und umfasst ATRA in Standarddosen von 45 mg/m2 in geteilten Dosen täglich bis zur vollständigen Remission (CR) und Idarubicin 12 mg/m2 für 4 Dosen an den Tagen 2, 4, 6 und 8. Dies bietet 1-2 Tage für die ATRA, um die Koagulopathie zusammen mit aggressiver Blutproduktunterstützung zu korrigieren. Es gibt keinen primären Widerstand in APL und wenn der Patient die Induktion überlebt, wird im Wesentlichen jeder Patient CR erreichen.,

Es ist kein Nadir-Mark erforderlich, um eine Aplasie zu dokumentieren, da eine Aplasie möglicherweise nicht vorhanden ist und für das Erreichen einer CR nicht erforderlich erscheint. Die Patienten erhalten dann 3 Konsolidierungszyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie für ungefähr 2 Jahre.

Das Konsolidierungsschema für Risikopatienten (WBC <10.000/uL) lautet wie folgt:

Die Erhaltungstherapie umfasst ATRA 45 mg/m2/Tag für 15 Tage alle drei Monate plus Methotrexat 15 mg/m2/Woche und 6-Mercaptopurin 50 mg/m2/Tag, die alle 2 Jahre lang verabreicht werden.,

Pädiatrische Hämatologen-Onkologen reduzieren normalerweise die Dosis von ATRA auf 25 mg/m2/Tag für Patienten im Alter von weniger als 20 Jahren aufgrund eines offensichtlichen Anstiegs der Retinoidtoxizität bei Kindern und jungen Erwachsenen.,

Hochrisikopatienten sollten entweder intermediär dosiertes Ara-C in der oben genannten Konsolidierung oder in der Induktion erhalten, wie es in Therapien verabreicht wird, die von der deutschen AML Cooperative Group gefördert werden, oder Arsentrioxid als frühe Konsolidierung wie in der nordamerikanischen Intergroup C9710-Studie oder ATRA plus Arsentrioxid plus Idarubicin in der Induktion, gefolgt von ATRA plus Arsentrioxid wie in der australischen Leukämie-Studiengruppe APML4-Studie. Für ältere Erwachsene oder Patienten, die keine Anthracycline erhalten können, war die Kombination von ATRA und Arsentrioxid ein attraktiver Ansatz., Diese Mittel können gleichzeitig verabreicht werden, wobei die WBC sorgfältig beobachtet wird. Minimale Mengen an Anthracyclinen können erforderlich sein, um die WBC zu kontrollieren.

In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass die Kombination von ATRA plus Arsen ohne Chemotherapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der WBC mit einem besseren Gesamtüberleben verbunden ist als ATRA plus Anthracyclin-basierte Chemotherapie bei Patienten mit geringem Risiko in einer prospektiven randomisierten Studie. Daher hat sich ein solches Regime als neuer Pflegestandard herausgestellt.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?,

Eine potenzielle Toxizität, die für die Behandlung von Patienten mit APL mit ATRA oder Arsentrioxid einzigartig ist, ist das APL-Differenzierungssyndrom. Dies ist ein kardiorespiratorisches Distress-Syndrom, das sich durch Pleura-und Perikardergüsse, Dyspnoe, Lungeninfiltrate, episodische Hypotonie und Nierenversagen manifestiert. Beim allerersten Anzeichen einer Atemnot, auch ohne Lungeninfiltrate, sollte die Verabreichung von Dexamethason zweimal täglich in einer Dosis von 10 mg/m2 in Betracht gezogen werden, bis alle Symptome abgeklungen sind.,

ATRA kann fortgesetzt werden, wenn die Symptome und Anzeichen mild sind, aber wenn es schwerer ist, sollte ATRA gehalten werden und kann unter der Abdeckung von Steroiden wieder aufgenommen werden, wenn alle Symptome abgeklungen sind. Während es keine randomisierten klinischen Studiendaten gibt, die die prophylaktische Verwendung von Steroiden zur Vorbeugung des APL-Differenzierungssyndroms unterstützen, verabreichen viele Forscher es jetzt prophylaktisch für Hochrisikopatienten (WBC >/= 10,000/uL) und einige betrachten es sogar für alle Patienten.

Was soll man sagen, der patient und die Familie über die Prognose?,

APL ist unter den Subtypen von AML bei Erwachsenen am stärksten heilbar. Es gibt keinen primären Widerstand, und wenn ein Patient die Induktion überlebt, erreicht praktisch jeder Patient CR, vorausgesetzt, dass ein PML-RAR-alpha-Fusionstranskript vorhanden ist.

Die Heilungsrate ist ausgezeichnet und insgesamt sind etwa 80% der Patienten von ihrer Krankheit geheilt. Die Heilungsrate bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko ist höher und bei Patienten mit hohem Risiko etwas niedriger.,

Die Prognose ist unabhängig von zusätzlichen zytogenetischen Anomalien bei der Diagnose (Trisomie 8 ist die häufigste), dem Immunphänotyp, dem spezifischen Subtyp der PML-Isoform, der Identifizierung therapiebedingter APL oder dem Vorhandensein der mikrokranulären Variante hervorragend. Daher scheint es keinen Hinweis darauf zu geben, die konventionelle Therapie basierend auf einem dieser Faktoren zu ändern.,

Patienten, die an einer Hochrisikoerkrankung leiden, oder Patienten, die im Verlauf der Therapie eine WBC >10.000/UL entwickeln, können einmal in CR für eine intrathekale Chemotherapie in Betracht gezogen werden und die Koagulopathie ist vollständig aufgelöst, da solche Patienten ein höheres Risiko für einen Rückfall des Zentralnervensystems zu haben scheinen.

Was wäre, wenn Szenarien.

Wenn bei einem Patienten eine Hochrisikoerkrankung vorliegt, werden im Allgemeinen gleichzeitige ATRA und Chemotherapie verabreicht., Wenn die Koagulopathie schwerwiegend ist und die WBC nicht viel höher als 10.000/uL ist, kann die ATRA 12-24 Stunden vor der Chemotherapie allein begonnen werden, um die Koagulopathie mit aggressiver Blutproduktunterstützung zu stabilisieren. Wenn die Koagulopathie jedoch bescheidener ist und die WBC signifikant höher als 10.000/uL ist, kann eine gleichzeitige ATRA und Chemotherapie begonnen und ein aggressives Blutprodukt eingeleitet werden.,

Wenn ein Patient eine intrazerebrale Blutung hat oder aus irgendeinem anderen Grund ATRA nicht vertragen kann (nur in einer oralen Formulierung erhältlich), kann Arsentrioxid in Betracht gezogen werden (nur in einer intravenösen Formulierung erhältlich). Wenn ein Patient im Verlauf der Therapie eine Leukozytose (über 10.000/uL) entwickelt, kann man den Patienten als Hochrisikoerkrankung betrachten und auf ähnliche Weise wie einen Patienten behandelt werden, der eine Hochrisikoerkrankung aufweist.,Es wird angenommen, dass

Pathophysiologie

APL durch die Bildung des PML-RAR-alpha-Fusionstranskripts verursacht wird, das aus der t(15;17) – Translokation resultiert. Das PML-RAR-alpha-Fusionstranskript zieht Histon-Deacetylase an und der Komplex hemmt die Transkription. Wenn der Ligand wie Retinsäure in ausreichenden Mengen vorhanden ist, findet eine Dissoziation des Kernkorepressorkomplexes statt, eine Konformationsänderung tritt auf und die normale Transkription wird fortgesetzt.,Es wird angenommen, dass die Koagulopathie durch Prokoagulanzien, antifibrinolytische Substanzen und Elastasen induziert wird, die aus den leukämischen Promyelozyten freigesetzt werden. Es ist jedoch möglich, dass andere Zellen zur Pathogenese beitragen.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, akute promyelozytische Leukämie zu diagnostizieren?

Wenn ein junger Patient vielleicht an Panzytopenie leidet, aber nicht immer in Verbindung mit peripheren Blasten, insbesondere mit einer Dominanz von Promyelozyten, mit Blutungen und Ekchymosen, sollte man die Diagnose von APL in Betracht ziehen., Es ist charakteristisch, mehrere Ekchymosen am Rumpf und an den Extremitäten zu finden. Oft sind oropharyngeale, Bindehaut-oder Netzhautblutungen vorhanden.

Welche weiteren Laboruntersuchungen können bestellt werden?

Die Überprüfung des peripheren Blutabstrichs auf leukämische Promyelozyten und das Gerinnungsprofil (PT, PTT, Fibrinogen und D-Dimer) sind wichtig. Der schnelle Anti-PML-Antikörpertest ist in Europa und anderswo weit verbreitet. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch zytogenetische oder molekulare Studien zur Identifizierung des t(15;17) oder des PML-RAR-alpha-Fusionstranskripts.,

Was ist der Beweis?

Melnick, A, Licht, JD. „Die Dekonstruktion einer Krankheit: RARalpha, die fusion-Partner und deren Rolle in der Pathogenese der akuten promyelocytic Leukämie“. . Vol. 93. 1999. pp. 3167-215. (Dieses Manuskript beschreibt detailliert die molekulare Pathogenese von APL.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas KS. „Die Frühtodesrate bei akuter promyelozytischer Leukämie bleibt trotz All-trans-Retinsäure hoch.“ . Vol. 118. 2011. pp. 1248-54., (Dieses Manuskript liefert Hinweise darauf, dass die frühe Sterblichkeitsrate bei APL höher ist als in multizentrischen klinischen Studien üblich und sich in den letzten zwei Jahrzehnten trotz der routinemäßigen Anwendung von ATRA nicht wesentlich verändert hat.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. „Sagt die mikrogranuläre Variantenmorphologie der akuten promyelozytären Leukämie unabhängig voneinander ein ungünstigeres Ergebnis im Vergleich zur klassischen M3-APL voraus? Eine gemeinsame Studie der North American Intergroup und der PETHEMA-Gruppe“. . Vol. 116. 2010. pp. 5650-9., (Dieses Manuskript beschreibt eine große Kohorte von Patienten mit der mikrogranulären Variante von APL und legt nahe, dass die Morphologie der mikrogranulären Variante selbst kein unabhängiger prognostischer Faktor ist und das Ergebnis mit ATRA-und Anthracyclin-basierten Chemotherapiestrategien ausgezeichnet ist.)

Sanz, MA, Montesinos P, Viskose, C. „Risiko-adaptierte Behandlung von akuten promyelocytic Leukämie basiert auf der all-trans-Retinsäure und anthrazyklinen mit Zusatz von cytarabine in der Konsolidierung der Therapie für hoch-Risiko-Patienten: weitere Verbesserungen in der Behandlung Ergebnis“. . Vol. 115. 2010. pp. 5137-46., (Dieses Manuskript liefert Hinweise darauf, dass Cytarabin Patienten mit APL mit hohem Risiko einen Nutzen bringt.)

Tallman, MS, Andersen JW, Schiffer, CA. „Klinische Beschreibung von 44 Patienten mit akuter promyelozytischer Leukämie, die das Retinsäure-Syndrom entwickelten“. . Vol. 95. 2000. s. 90-5. (Dies ist eines der Manuskripte, die das APL-Differenzierungssyndrom charakterisieren und das Ergebnis mit zeitgenössischer Therapie beschreiben.)

Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., „Ein erhöhter Body-Mass-Index korreliert mit einem höheren Risiko für einen Krankheitsrückfall und ein Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter promyelozytischer Leukämie, die mit den AIDA-Protokollen behandelt wurden.“ . Vol. 119. 2012. s. 49-54. (Dieses Manuskript berichtet, dass ein hoher Body-Mass-Index mit der Entwicklung des APL-Differenzierungssyndroms und einer hohen Rückfallrate verbunden zu sein scheint.)

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti, M., „Front-line-Behandlung von akuten promyelocytic Leukämie mit AIDA Induktion, gefolgt von risk-adapted consolidation für Erwachsene jünger als 61 Jahre: Ergebnisse der AIDA-2000-Studie der GIMEMA-Gruppe“. . Vol. 116. 2010. pp. 3171-9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. „Verwendung von All-trans-Retinsäure plus Arsentrioxid als Alternative zur Chemotherapie bei unbehandelter akuter promyelozytischer Leukämie“. . Vol. 107. 2006. pp. 3469-73., (Dies ist eines der ersten Manuskripte, das starke Beweise dafür liefert, dass Patienten mit APL cvan erfolgreich mit der Kombination von ATRA und Arsentrioxid behandelt wurden.)

Powell, BL, Moser, B, Stock, W. „Arsentrioxid verbessert das ereignisfreie und Gesamtüberleben von Erwachsenen mit akuter promyelozytischer Leukämie: North American Leukemia Intergroup Study C9710“. . Vol. 116. 2010. s. 3751-7. (Dieser Bericht der North American Intergroup Trial zeigt, dass Arsentrioxid als eine frühe Konsolidierung einen signifikanten Vorteil für alle Risikogruppen von APL verleiht.,)

Avvisati G, Lo-Coco F, Paoloni, FP. „AIDA 0493-Protokoll für neu diagnostizierten akuten promyelocytic Leukämie: sehr langfristigen Ergebnisse und die Rolle der Pflege“. . Vol. 117. 2011. pp. 4716-25. (Diese randomisierte klinische Studie legt nahe, dass für Patienten mit APL in vollständiger molekularer Remission nach intensiver Konsolidierungs-Chemotherapie kein Nutzen für eine Erhaltungstherapie besteht.)

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Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. „Retinsäure und Arsentrioxid bei akuter promyelozytischer Leukämie“., N Engl J Med,. Vol. 369. 2013. pp. 111-121. (Prospektive randomisierte Studie, die ein verbessertes Gesamtüberleben von ATRA plus Arsentrioxid ohne zytotoxische Chemotherapie im Vergleich zu ATRA plus Anthracyclin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit geringem Risiko zeigt, die einen neuen Versorgungsstandard festlegen.)