paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een zeldzame, slopende hematologische ziekte die wordt veroorzaakt door de klonale expansie van hematopoëtische stamcellen en rijpe bloedcellen die een verworven fosfatidylinositolglycaanklasse a (PIG-A) genmutatie dragen. Het varken-een gen codeert normaal voor een eiwit betrokken bij het produceren van een molecuul genaamd glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker, die vele verschillende proteã NEN toelaat om zich aan de celoppervlakte te hechten., Maar, als gevolg van de mutatie, getroffen rode bloedcellen zijn deficižnt in of gebrek aan GPI-gekoppelde eiwitten, in het bijzonder CD55 en CD59, 2 cruciale regulatoren van het complementsysteem.1
dit defect resulteert in de chronische activering van complementcomponent 3 (C3) en de terminale complementroute (bestaande uit een reeks interacties, waaronder de vorming van C5-convertase), wat vervolgens leidt tot de assemblage van kanaalvormende membraanaanvalcomplexen (MACs) en op zijn beurt tot de verhoogde gevoeligheid van rode bloedcellen voor intravasculaire hemolyse., Als zodanig, hemolytische anemie is een van de meest bepalende ziekte manifestaties van PNH, samen met cytopenie, als gevolg van PNH-gerelateerde beenmergfalen, en trombofilie, schijnbaar voortvloeien uit complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse en bloedplaatjes activering.1,2
geschat wordt dat bij personen met onbehandelde PNH meer dan een derde zou kunnen sterven binnen 5 jaar en ongeveer de helft binnen 10 jaar na de diagnose.Trombo-embolische voorvallen zijn de primaire oorzaak van PNH-gerelateerde mortaliteit.1
Wat zijn de behandelingsopties voor PNH?,
Er zijn 2 therapeutische benaderingen voor PNH: anti-complementtherapie en beenmergtransplantatie.1 Dit korte overzicht—de eerste in een reeks-bespreekt de momenteel goedgekeurde anti-complementstrategieën, evenals andere complementremmers in klinisch onderzoek, voor de behandeling van individuen met PNH. De rol van allogene stamceltransplantatie (ASCT) in PNH wordt ook behandeld., De overige recensies in deze serie zullen betrekking hebben op andere onderwerpen die relevant zijn voor PNH-behandeling, zoals de ondersteunende behandeling van ziekteverschijnselen (bloedarmoede, trombose, nierdisfunctie en gladde spierdystonie, bijvoorbeeld), gelijktijdig beenmergfalen en monitoring van patiënten met PNH.
voordat complementblokkade beschikbaar kwam, waren de behandelingsopties voor PNH ASCT en ondersteunende zorg door middel van antitrombotische profylaxe of therapie, bloedtransfusies en ijzersupplementen.,3 ASCT heeft de potentie om genezend te zijn door het elimineren van de mutant klonen door conditionering regimes en donor-cel engraftment en, mogelijk, door een getriggerde gevoeligheid van PNH stamcellen voor T cel-gemedieerde aanval.,Echter, vanwege het aanzienlijke risico op graft-versus-host ziekte en mortaliteit dat ASCT blijft dragen, is de procedure bij PNH voornamelijk beperkt tot patiënten met een levensbedreigende ziekte met humaan leukocytenantigeen (HLA)-matched donoren, waaronder patiënten met ernstige aplastische anemie of hoog-risico myelodysplastisch syndroom en geselecteerde patiënten met ernstige PNH complicaties die geen respons vertonen op complementremming therapie of die in een gebied van de wereld wonen waar geen anti-complementbehandeling beschikbaar is.,14,5 Recent onderzoek heeft interesse gewekt in het gebruik van HLA-haploïdentical donoren als een levensvatbaar alternatief voor PNH-patiënten zonder HLA-matched donoren.4
C5-remming verbetert overleving
Complement-remming is de beste aanpak voor het beheer van PNH, in die zin dat PNH-gerelateerde hemolyse grotendeels wordt gemoduleerd door de alternatieve complementroute, die fungeert als een amplificatiekring voor de 2 andere canonieke (klassieke en lectine) routes in de complementcascade.3,6 twee gehumaniseerde monoklonale antilichamen, toegediend als intraveneuze infusies, werden goedgekeurd door de V. S., Food and Drug Administration als gerichte therapie voor PNH: één in 2007 en de andere, die hetzelfde C5-epitoop als het eerste middel bezit, in 2018.2,6,7
beide middelen richten selectief op terminale complementfactor C5, waardoor de bouw van MACs wordt belemmerd. Beide zijn eveneens doeltreffend, verminderend intravasculaire hemolyse, geassocieerde symptomen, en de behoefte aan bloedtransfusies, evenals het verbeteren van kwaliteit van leven., Een verminderd risico op trombo-embolische voorvallen wordt ook waargenomen bij Anti-C5-therapie, hoewel de onderliggende mechanismen (mogelijk remmende complementgemedieerde activatie op PNH-bloedplaatjes of verminderde intravasculaire hemolyse) niet volledig zijn begrepen.In feite is aangetoond dat anti-C5-therapie de overleving voor een groot deel verbetert door trombo-embolische voorvallen te voorkomen. Maar, in het bijzonder, dit effect is niet noodzakelijkerwijs mechanistisch verbonden met hematologische respons.8 met C5-remmingsbehandeling kunnen patiënten een bijna normale levensduur hebben.,1,8
de recenter goedgekeurde C5-remmer heeft een viervoudige langere halfwaardetijd, waardoor het doseervenster wordt uitgebreid en daardoor een onderhoudsregime van elke 8 weken wordt toegestaan in vergelijking met elke 2 weken, zoals vereist voor de eerst goedgekeurde C5-remmer.
niet alle patiënten reageren op dezelfde wijze
Anti-C5-therapie heeft de zorg voor patiënten met PNH getransformeerd, hoewel verschillende gradaties van klinisch voordeel zijn waargenomen., Dat wil zeggen, C5-remming levert klinische verbeteringen op bij ongeveer 70% van de personen met PNH, met inbegrip van een volledige of belangrijke hematologische respons bij ongeveer een derde van deze patiënten. Nochtans, bereiken vele patiënten die met anti-C5 therapie worden behandeld geen reactie of een ontoereikende reactie en hebben zo nog regelmatige of occasionele rode bloedceltransfusies nodig om resterende bloedarmoede te beheren.,anti-C5 therapy6,8:
- Permanente intravasculaire hemolyse te wijten aan een zeldzame, erfelijke variant C5 intrinsiek resistent tegen anti-C5 behandeling
- Resterende intravasculaire hemolyse door terugkerende doorbraak van onvoldoende plasma niveaus van C5-remmer of de sporadische doorbraak van gelijktijdige, aanvulling-versterkende gebeurtenissen, zoals infecties, chirurgie, en zwangerschap
- Milde tot matige extravascular hemolyse in de lever en de milt als gevolg van aanhoudende opsonisatie heet door C3 fragmenten accumuleren op de rode bloedcellen die nog niet ondergaan MAC-afhankelijke cytolysis intravascularly., Anti-C5 therapie remt niet de binding van C3 fragmenten.
- beenmergfalen en klonale evolutie naar myeloïde maligniteiten
infectie met Neisseria meningitidis is de ernstigste bijwerking die kan optreden bij een terminale complementblokkade, met een jaarlijks risico van ongeveer 0,5%.1,6 verzamelde gegevens hebben aangetoond dat het risico op meningokokken en andere levensbedreigende infecties in hoge mate is afgenomen door vaccinaties vóór de behandeling en routinematige profylactische maatregelen.,Een dieper inzicht in de moleculaire en cellulaire mechanismen van PNH heeft onderzoekers in staat gesteld anti-C5-therapie te ontwikkelen, waardoor de zorg voor PNH-patiënten opmerkelijk is verbeterd; toch blijven er onvervulde klinische behoeften bestaan. In het bijzonder kunnen, zoals reeds vermeld, onbevredigende responsen optreden met C5-remmers in patiëntsubgroepen van residuele intravasculaire hemolyse en C3-gemedieerde extravasculaire hemolyse. Het verbeteren van de therapietrouw van de patiënt via andere toedieningswegen dan intraveneuze infusie is een andere belangrijke overweging., In een poging om deze kwesties te omzeilen, hebben de onderzoekers een reeks aanvullingsgerichte strategieën ontwikkeld die zich in verschillende stadia van klinische ontwikkeling bevinden.2 Complementmodulerende middelen die momenteel worden bestudeerd, kunnen ruim worden gecategoriseerd als C5-inhibitors, C3-inhibitors en alternatieve pathway-inhibitors.1-3
aangezien het gebied van complementblokkering voor de behandeling van patiënten met PNH blijft evolueren, wordt momenteel klinisch onderzoek verricht naar een subcutane vorm van het langwerkend, recenter goedgekeurd Anti-C5-middel.,3 een aantal monoclonal antilichamen die worden geëvalueerd remmen C5 activering bij bindende plaatsen verschillend van epitope van de goedgekeurde anti-C5 agenten. Monoklonale antilichamen biosimilar aan de eerste goedgekeurde anti-C5 agent worden ook beoordeeld in klinische studies. Naast antilichaam-gebaseerde behandeling, worden recombinante proteã ne, peptide, en klein-interfererende RNA benaderingen van C5 blokkade, toegediend als subcutane injecties, ook geanalyseerd als monotherapie of add-on therapie voor het controleren van intravasculaire hemolyse onder patiënten met PNH.,1,2,9
in principe kan C3-remming zowel intravasculaire als extravasculaire hemolyse belemmeren, aangezien C3 vóór C5 in de complementactiveringscascade ligt. Een kleine, peptidische complement inhibitor met sterke selectiviteit en affiniteit voor C3, subcutaan toegediend, wordt bestudeerd in vroege klinische fasen. De onderzoekers onderzoeken ook het subcutane doseren van langwerkend, gepegyleerde peptide als behandeling voor PNH.,1,2 deskundigen wijzen er echter op dat de veiligheid van peptidische C3-inhibitors met betrekking tot risico van besmetting en accumulatie van immune complexen zorgvuldig moet worden onderzocht aangezien deze agenten de klassieke, lectine, en alternatieve wegen van het complementsysteem blokkeren.1
bovendien is gebleken dat complementfactor D, Een serineprotease, een centrale rol speelt bij het versterken van de complementalternatieve route door het activeren van complementfactor B, die vervolgens bijdraagt aan de vorming van alternatieve route C3-convertase.,1,3 de inhibitors van de Kleinmolecuelfactor B en D worden klinisch beoordeeld als enkelvoudige mondelinge middelen, of in combinatie met anti-C5 therapie, om de mechanismen van intravasculaire en extravasculaire hemolyse te controleren.3
geavanceerde ontwikkelingen zijn op komst
gezien de toegenomen belangstelling voor het verkennen van selectieve anti-complementmoleculen, zal het behandelparadigma voor PNH de komende jaren zeker veranderen naarmate klinisch goedgekeurde, ziektemodificerende complementremmers de klinische praktijk ingaan en het PNH-arsenaal uitbreiden.,2,6,8 verschillende belangrijke wetenschappelijke aspecten ter aanvulling van therapieën in PNH-beheer moeten nog worden ontwarren en omvatten bijvoorbeeld betekenisvollere eindpunten in klinische studies, behandelingsalgoritmen, doseringsfrequentie en-route, monotherapie versus combinatietherapie, optimale doelgerichte middelen en overleving op lange termijn.Zoals men zou verwachten, beïnvloedt de individuele genetische variabiliteit de hematologische respons op complementremmers., Accounting voor deze variantie, deskundigen zeggen, zal de patiënt stratificatie te verbeteren, waardoor onderzoekers om zich in te schrijven voor klinische studies die patiënten die het meest kunnen profiteren van anti-complement agenten in studie.2
gepubliceerd: 23 oktober 2020
Leave a Reply