Combivent (Norsk)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

virkningsmekanisme

Ipratropium bromide

Ipratropium bromide er en antikolinerg (parasympatholytic) agent, som basert på dyrestudier,ser ut til å hemme vagally-mediert reflekser av antagonizing virkningen av acetylkolin, senderen agent utgitt på nevromuskulær veikryss i lunge. Antikolinergika hindre økning i intracellulære concentrationof Ca++ som er forårsaket av interaksjon av acetylkolin med muscarinicreceptors på bronkial glatt muskulatur.,

Albuterol sulfat

In vitro-studier og in vivo farmakologi studier har vist at albuterol har en gunstig effekt på beta2-adrenerge reseptorer sammenlignet med isoproterenol. Mens det er anerkjent at beta2-adrenergicreceptors er den dominerende reseptorer på bronkial glatt muskulatur, siste dataindicate at det er en befolkning på beta2-reseptorene i menneskets hjerte whichcomprise mellom 10% og 50% for hjerte-beta-adrenerge reseptorer. Den precisefunction av disse reseptorene, er imidlertid ennå ikke er etablert (se ADVARSLER).,

Aktivering av beta2-adrenerge reseptorer i luftveiene glatt muskulatur fører til aktivering av adenylyl cyclaseand til en økning i den intracellulære konsentrasjonen av syklisk-3′,5′-adenosine monophosphate (syklisk AMP). Denne økningen av syklisk AMP fører til activationof protein kinase A, som hemmer phosphorylation av myosin og lowersintracellular ioniske kalsium konsentrasjoner, noe som resulterer i avslapning. Albuterolrelaxes den glatte muskulaturen i alle airways, fra luftrøret til terminalbronchioles., Albuterol fungerer som en funksjonell antagonist til å slappe av airwayirrespective av spasmogen involvert, og dermed beskytte mot allbronchoconstrictor utfordringer. Økt syklisk AMP konsentrasjoner er alsoassociated med hemming av utslipp av meklere fra mastceller i theairway.

Albuterol har blitt vist i de fleste kliniske studier for å få mer bronkial glatt muskelavslapning effekt thanisoproterenol ved sammenlignbare doser mens produsere færre kardiovaskulære effekter.,Imidlertid, alle beta-adrenerge stoffer, inkludert albuterol sulfat, kan produsere asignificant kretsløpssystem effekten hos noen pasienter (se FORSIKTIGHETSREGLER).

COMBIVENT Innånding Aerosol

Combivent® (ipratropium bromide og albuterol sulfat) Innånding Aerosol er forventet å maksimere responseto behandling hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) ved reducingbronchospasm gjennom to svært ulike mekanismer, antikolinerge(parasympatholytic) og sympatomimetika., Samtidig administrasjon av både ananticholinergic (ipratropium bromide) og en beta2-sympatomimetika (albuterolsulfate) er utformet for å dra nytte pasienten ved å produsere en greaterbronchodilator effekt enn når enten stoffet er brukt alene på itsrecommended dosering.

Farmakokinetikk

Ipratropium bromide

Mye av en administrert dose er svelget, som vist ved fekal utskillelse studier. Ipratropium bromide er aquaternary amin., Det er ikke lett absorbert i den systemiske sirkulasjonen enten fra overflaten av lunge-eller fra mage-tarmkanalen asconfirmed av blod nivå og renal utskillelse studier. Plasma nivåer av ipratropiumbromide var under analysens følsomhet grense på 100 pg/mL.

half-life eliminering er ca 2 timer etter innånding eller intravenøs administrasjon. Ipratropiumbromide er minimalt bundet (0 til 9% in vitro) til plasma-albumin og α1-surt glykoprotein.Det er delvis metaboliseres til inaktive ester hydrolyse produkter., Followingintravenous administrasjon, omtrent halvparten av dosen er excretedunchanged i urinen. Autoradiographic studier på rotter har vist thatipratropium bromide ikke trenge gjennom blod-hjerne-barrieren.

Albuterol sulfat

Albuterol er lengre skuespill enn isoproterenol i de fleste pasienter fordi det ikke er et substrat for cellularuptake prosesser for katekolaminer heller ikke for metabolismen av katekol-O-metyltransferase. I stedet er stoffet conjugatively metaboliseres til albuterol4′-O-sulfat.,

I en farmakokinetiske studier i 12 friske mannlige frivillige oftwo inhalasjoner av albuterol sulfat, 103 mcg dose/innånding gjennom themouthpiece, peak plasma albuterol konsentrasjoner alt fra 419 å 802 pg/mL(mean 599 ± 122 pg/mL) ble oppnådd i løpet av tre hourspost-administrasjon. Etter dette single-dose administrasjon, 30.8 ±10.2% av estimert munnstykke dose var utskilles uendret i 24-hoururine. Siden albuterol sulfat er raskt og fullstendig absorbert, dette studycould ikke skille mellom lunge og gastrointestinal absorpsjon.,

Intravenøs farmakokinetikk albuterol ble studert i acomparable gruppe 16 friske mannlige frivillige; gjennomsnittlig terminal halv-lifefollowing en 30-minutters infusjon av 1,5 mg var 3,9 timer med en gjennomsnittlig clearance of439 mL/min/1.73 m2.

Intravenøs albuterol studier på rotter har vist at albuterol krysset blod-hjerne-barrieren og nådde hjernen concentrationsamounting til ca 5% av plasma konsentrasjoner. I strukturer utenfor theblood-hjerne-barrieren (pinealkjertelen og hypofysen), stoffet achievedconcentrations mer enn 100 ganger de i hele hjernen.,

Studier på gravide rotter med tritiated albuteroldemonstrated at ca 10% av sirkulerende mors bedøve wastransferred til fosteret. Disposisjon i fosterets lunger var sammenlignbare med maternallungs, men fosterets lever disposisjon var 1% av mors leveren nivåer.

Studier i forsøksdyr (minipigs, gnagere og hunder)har vist at forekomsten av kardiale arytmier og plutselig død (withhistologic bevis på myocardial nekrose) når beta-agonister andmethylxanthines ble administrert samtidig., Betydningen av thesefindings når den brukes for mennesker er ukjent.

COMBIVENT Innånding Aerosol

I en crossover farmakokinetiske studier i 12 sunn malevolunteers å sammenligne mønster av absorpsjon og utskillelse av to inhalationsof Combivent® (ipratropium bromide og albuterol sulfat) Innånding Aerosol til to aktive komponentene enkeltvis coadministration av ipratropiumbromide og albuterol sulfat fra en enkelt sylinder ikke significantlyalter systemisk absorpsjon av enten komponent.,

Ipratropium bromide nivåer lå under påvises grenser( < 100 pg/mL). Topp albuterol nivå oppnådd innen 3 hourspost-administrasjonen var 492 ± 132 pg/mL. Etter dette singleadministration, 27.1 ± 5.7% av estimert munnstykke dose wasexcreted uendret i 24-timers urin. Fra en farmakokinetiske perspektiv,den synergistiske effekten av COMBIVENT Innånding Aerosol er sannsynlig å være på grunn av toa lokal effekt på muskarine og beta2-adrenerge reseptorer i lungene.,

Spesielle Populasjoner

farmakokinetikk Combivent® (ipratropium bromide andalbuterol sulfat) Innånding Aerosol eller ipratropium bromide har ikke beenstudied hos pasienter med nedsatt lever-eller nyresvikt eller eldre (se FORSIKTIGHETSREGLER).

Bedøve-Bedøve Vekselsvirkningene

Ingen spesifikke farmakokinetiske studier ble utført for å evaluere potensielle narkotika-bedøve vekselsvirkningene.

Pharmacodynamics

Ipratropium bromide

bronchodilation etter inhalasjon av ipratropiumbromide er først og fremst et lokale, stedsspesifikke effekt, ikke en systemisk en.,

Kontrollerte kliniske studier har vist at ipratropium bromide ikke endre enten mucociliary klaring eller volumeor viskositet av sekreter fra luftveiene. I studier uten en positiv kontroll,ipratropium bromide ikke endre elev størrelse, overnatting eller visual acuity (se BIVIRKNINGER).

Ventilasjon/perfusjon studier har vist ingen clinicallysignificant virkninger på pulmonal gass exchange eller arteriell oksygen spenning. Atrecommended doser, ipratropium bromide ikke produserer klinisk significantchanges i puls eller blodtrykk.,

Kliniske Studier

I to 12-ukers randomisert, dobbelt-blind, aktiv-controlledclinical prøvelser, 1067 pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom(KOLS) ble evaluert for den bronkodilaterende effekten av COMBIVENT InhalationAerosol (358 pasienter) i forhold til dets komponenter, ipratropium bromide(362 pasienter) og albuterol sulfat (347 pasienter).,

Serielle målinger av FEV1 (vist nedenfor som en prosent changefrom test-dag baseline) viste at COMBIVENT Innånding Aerosol producedsignificantly større bedring i lungefunksjonen enn enten ipratropiumbromide eller albuterol sulfat når det er gitt separat. Median tid til utbruddet ofa 15% økning i FEV1 var 15 minutter og median tid til topp FEV1 var onehour for COMBIVENT Innånding Aerosol og dens komponenter., Median durationof effekt målt ved FEV1 var 4 til 5 timer for COMBIVENT Innånding Aerosolcompared til 4 timer for ipratropium bromide og 3 timer for albuterol sulfat.,Endring i Justert Meana FEV1 fra Test-DayBaseline – Endepunkt Analyse av Evaluerbare Data Set

Disse studier har vist at hver enkelt komponent av Combivent® (ipratropium bromide og albuterol sulfat)Innånding Aerosol bidratt til forbedring i pulmonal functionproduced av kombinasjon, spesielt i løpet av de første 4 til 5 timer afterdosing, og at COMBIVENT Innånding Aerosol var betydelig mer effectivethan ipratropium bromide eller albuterol sulfat administreres alene.,

I 2 kontrollert 12-weekstudies, COMBIVENT Innånding Aerosol ikke gi noen endring i thesecondary effekt parametere inkludert symptom score, lege globalassessments og morgen PEFR, alle som var overvåket hele studyperiod.