Combivent (Italiano)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

Meccanismo d’azione

Bromuro di ipratropio

Il bromuro di ipratropio è un agente anticolinergico (parasimpatolitico) che, sulla base di studi sugli animali,sembra inibire i riflessi vagamente mediati antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, l’agente trasmettitore rilasciato alle giunzioni neuromuscolari inil polmone. Gli anticolinergici prevengono gli aumenti di concentrazione intracellulare di Ca++ che è causato da interazione di acetilcolina con il muscarinicreceptors su muscolo liscio bronchiale.,

Albuterolo solfato

Studi in vitro e studi farmacologici in vivo hanno dimostrato che l’albuterolo ha un effetto preferenziale sui recettori beta2-adrenergici rispetto all’isoproterenolo. Mentre è riconosciuto che i recettori beta2-adrenergici sono i recettori predominanti sulla muscolatura liscia bronchiale, i dati recenti indicano che esiste una popolazione di recettori beta2 nel cuore umano che rappresentano tra il 10% e il 50% dei recettori beta-adrenergici cardiaci. La funzione precisa di questi recettori, tuttavia, non è ancora stata stabilita (vedi AVVERTENZE).,

L’attivazione dei recettori beta2-adrenergici sulla muscolatura liscia delle vie aeree porta all’attivazione dell’adenilil ciclasee ad un aumento della concentrazione intracellulare di ciclico-3′,5′-adenosina monofosfato (AMP ciclico). Questo aumento dell’AMP ciclico porta all’attivazionedella proteina chinasi A, che inibisce la fosforilazione della miosina e abbassa le concentrazioni ioniche di calcio intracellulare, con conseguente rilassamento. L’Albuterolorilassa la muscolatura liscia di tutte le vie aeree, dalla trachea al terminalebronchioli., Albuterol agisce come un antagonista funzionale per rilassare il airwayirrespective dello spasmogen coinvolto, proteggendo così contro le sfide allbronchoconstrictor. L’aumento delle concentrazioni di AMP ciclico è ancheassociato all’inibizione del rilascio di mediatori dai mastociti nelle vie aeree.

Albuterol è stato indicato nella maggior parte delle prove cliniche per avere più thanisoproterenol bronchiale di effetto di rilassamento del muscolo liscio alle dosi comparabili mentre produce meno effetti cardiovascolari.,Tuttavia, tutti i farmaci beta-adrenergici, incluso l’albuterolo solfato, possono produrre un effetto cardiovascolare significativo in alcuni pazienti (vedi PRECAUZIONI).

Aerosol per inalazione COMBIVENT

L’aerosol per inalazione Combivent® (ipratropio bromuro e albuterolo solfato) dovrebbe massimizzare la risposta al trattamento nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) riducendobroncospasmo attraverso due meccanismi nettamente diversi, anticolinergici(parasimpatolitici) e simpaticomimetici., La somministrazione simultanea sia di ananticholinergico (ipratropio bromuro) e un beta2-simpaticomimetico (albuterolsulfate) è stato progettato per beneficiare il paziente producendo un effetto greaterbronchodilatator rispetto a quando uno dei due farmaci è utilizzato da solo a dosaggio itsrecommended.

Farmacocinetica

Ipratropio bromuro

Gran parte della dose somministrata viene ingerita come dimostrato dagli studi sull’escrezione fecale. Il bromuro di ipratropio è ammina acquaternaria., Non è facilmente assorbito nella circolazione sistemica dalla superficie del polmone o dal tratto gastrointestinale comeconfermato da studi sui livelli ematici e sull’escrezione renale. I livelli plasmatici di ipratropiumbromide erano inferiori al limite di sensibilità del saggio di 100 pg/mL.

L ‘emivita di eliminazione è di circa 2 ore dopo l’ inalazione o la somministrazione endovenosa. Ipratropiumbromide è legato minimamente (0-9% in vitro) all’albumina plasmatica e all’acido α1 glycoprotein.It è parzialmente metabolizzato ai prodotti inattivi di idrolisi dell’estere., Seguendosomministrazione endovenosa, circa la metà della dose viene escretaincambiato nelle urine. Studi autoradiografici nei ratti lo hanno dimostratoil bromuro di pratropio non penetra nella barriera emato-encefalica.

Albuterol sulfate

L’albuterolo agisce più a lungo dell’isoproterenolo nella maggior parte dei pazienti perché non è un substrato per i processi cellularuptake per le catecolamine né per il metabolismo da parte della catecol-O-metiltransferasi. Invece, il farmaco viene metabolizzato coniugativamente in albuterol4 ‘ – O-solfato.,

In uno studio di farmacocinetica condotto su 12 volontari maschi sani didue inalazioni di albuterolo solfato, dose di 103 mcg/inalazione attraverso la bocca, le concentrazioni plasmatiche di picco di albuterolo che vanno da 419 a 802 pg/mL(media 599 ± 122 pg/mL) sono state ottenute entro tre ore dalla somministrazione. A seguito di questa somministrazione monodose, il 30,8 ±10,2% della dose stimata del boccaglio è stato escreto immodificato nelle 24 ore. Poiché l’albuterolo solfato è rapidamente e completamente assorbito, questo studionon poteva distinguere tra assorbimento polmonare e gastrointestinale.,

La farmacocinetica endovenosa di albuterolo è stata studiata in un gruppo comparabile di 16 volontari sani maschi; l’emivita terminale media seguita da un’infusione di 30 minuti di 1,5 mg è stata di 3,9 ore con una clearance media di439 mL/min / 1,73 m2.

Studi di albuterolo per via endovenosa nei ratti hanno dimostrato che l’albuterolo ha attraversato la barriera emato-encefalica e ha raggiunto concentrazioni cerebrali pari a circa il 5% delle concentrazioni plasmatiche. Nelle strutture al di fuori della barriera emato-encefalica (ghiandole pineali e pituitarie), il farmaco ha raggiunto concentrazioni superiori a 100 volte quelle del cervello intero.,

Studi in ratti gravidi con albuterolo tritiatodimostrato che circa il 10% del farmaco materno circolante eratrasferito al feto. La disposizione nei polmoni fetali era paragonabile a quella materna, ma la disposizione del fegato fetale era dell ‘ 1% dei livelli del fegato materno.

Studi su animali da laboratorio (minipig, roditori e cani)hanno dimostrato l’insorgenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando sono stati somministrati contemporaneamente beta-agonisti e metilxantine., Il significato di queste scoperte quando applicato agli esseri umani è sconosciuto.

COMBIVENT Inalazione di Aerosol

In un crossover studio di farmacocinetica in 12 sana malevolunteers confrontando il modello di assorbimento e l’escrezione di due inhalationsof Combivent® (ipratropio bromuro e albuterol sulfate) Inalazione di Aerosol tothe due componenti attivi singolarmente, la somministrazione concomitante di ipratropiumbromide e albuterol sulfate da un unico filtro non ha significantlyalter l’assorbimento sistemico di uno dei componenti.,

I livelli di ipratropio bromuro sono rimasti al di sotto dei limiti rilevabili (< 100 pg / mL). Livello di picco di albuterolo ottenuto entro 3 orela post-somministrazione era 492 ± 132 pg / mL. A seguito di questa singola somministrazione, il 27,1 ± 5,7% della dose stimata del boccaglio è statoescretato immodificato nelle urine di 24 ore. Dal punto di vista farmacocinetico,è probabile che l’efficacia sinergica dell’aerosol COMBIVENTE per inalazione sia dovuta aun effetto locale sui recettori muscarinici e beta2-adrenergici nel polmone.,

Popolazioni speciali

La farmacocinetica di Combivent® (ipratropio bromuro ealbuterolo solfato) Aerosol per inalazione o ipratropio bromuro non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale o negli anziani (vedere PRECAUZIONI).

Interazioni farmaco-farmaco

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici per valutare potenziali interazioni farmaco-farmaco.

Farmacodinamica

Ipratropio bromuro

La broncodilatazione dopo inalazione di ipratropiumbromuro è principalmente un effetto locale, sito-specifico, non sistemico.,

Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’ipratropio bromuro non altera né la clearance mucociliare né il volume o la viscosità delle secrezioni respiratorie. In studi senza controllo positivo, l’ipratropio bromuro non ha alterato le dimensioni della pupilla, l’accomodazione o l’acuità visiva (vedere REAZIONI AVVERSE).

Gli studi di ventilazione / perfusione non hanno mostrato effetti clinici significativi sullo scambio gassoso polmonare o sulla tensione arteriosa dell’ossigeno. A dosi raccomandate, il bromuro di ipratropio non produce clinicamente significativicambiamenti nella frequenza cardiaca o nella pressione sanguigna.,

Studi Clinici

In due di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, attivo-controlledclinical prove, 1067 pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica(BPCO) sono stati valutati per il broncodilatatore efficacia di COMBIVENT InhalationAerosol (358 pazienti) rispetto ai suoi componenti, ipratropio bromuro(362 pazienti) e solfato di albuterol (347 pazienti).,

Le misurazioni seriali del FEV1 (riportate di seguito come variazione percentuale rispetto al basale del giorno di prova) hanno dimostrato che l’aerosol COMBIVENTE per inalazione ha prodotto un miglioramento significativamente maggiore della funzione polmonare rispetto all’ipratropiumbromide o all’albuterolo solfato se somministrato separatamente. Il tempo mediano di insorgenza di un aumento del 15% del FEV1 è stato di 15 minuti e il tempo mediano di picco del FEV1 è stato di un’ora per l’aerosol COMBIVENT per inalazione e i suoi componenti., La durata mediana dell’effetto misurata con FEV1 è stata di 4-5 ore per aerosol COMBIVENTE per inalazione, rispetto a 4 ore per ipratropio bromuro e 3 ore per albuterolo solfato.,Cambiare Adjusted di Meana FEV1 dal Test-DayBaseline – Analisi dell’esito del Valutabili Set di Dati

Questi studi hanno dimostrato che ogni componente di Combivent® (ipratropio bromuro e albuterol sulfate)Inalazione di Aerosol, hanno contribuito al miglioramento polmonare functionproduced dalla combinazione, in particolare durante i primi 4 a 5 ore afterdosing, e che COMBIVENT Inalazione di Aerosol era significativamente più effectivethan ipratropio bromuro o albuterol sulfate somministrato da solo.,

Nei 2 studi controllati di 12 settimane, l’aerosol COMBIVENT per inalazione non ha prodotto alcun cambiamento nei parametri di efficacia secondari, inclusi i punteggi dei sintomi, le valutazioni globali del medico e la PEFR mattutina, tutti monitorati durante tutto il periodo di studio.