Combivent (Español)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

mecanismo de acción

bromuro de ipratropio

El bromuro de ipratropio es un agente anticolinérgico (parasimpatolítico) que, basado en estudios en animales,parece inhibir los reflejos mediados por la vagina al antagonizar la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado en las uniones neuromusculares en el pulmón. Los anticolinérgicos previenen los aumentos en la concentración intracelular de Ca++ que es causada por la interacción de la acetilcolina con los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial.,

sulfato de Albuterol

Los estudios in vitro y los estudios farmacológicos in vivo han demostrado que el albuterol tiene un efecto preferencial sobre los receptores beta2-adrenérgicos en comparación con el isoproterenol. Si bien se reconoce que los receptores beta2-adrenérgicos son los receptores predominantes en el músculo liso bronquial, datos recientes indican que existe una población de receptores beta2 en el corazón humano que comprende entre el 10% y el 50% de los receptores beta-adrenérgicos cardíacos. La función precisa de estos receptores, sin embargo, aún no está establecida (ver advertencias).,

la activación de los receptores beta2-adrenérgicos en el músculo liso de la vía aérea conduce a la activación de la ciclasa adenililay a un aumento de la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico-3′,5′(AMP cíclico). Este aumento del AMP cíclico conduce a la activaciónde la proteína quinasa A, que inhibe la fosforilación de la miosina y las concentraciones inferiores de calcio iónico intracelular, lo que resulta en la relajación. Albuterolrelaxes los músculos lisos de todas las vías respiratorias, de la tráquea a los bronchioles terminalesn., Albuterol actúa como un antagonista funcional para relajar la vía airearrespect del espasmógeno involucrado, protegiendo así contra allbronchoconstrictor desafíos. El aumento de las concentraciones de AMP cíclico también está asociado con la inhibición de la liberación de mediadores de los mastocitos en el aire.

el Albuterol se ha mostrado en la mayoría de los ensayos clínicos para tener más efecto de relajación del músculo liso bronquial que elisoproterenol en dosis comparables mientras que produce menos efectos cardiovasculares.,Sin embargo, todos los medicamentos beta-adrenérgicos, incluido el sulfato de albuterol, pueden producir un efecto cardiovascular significativo en algunos pacientes (consulte precauciones).

Aerosol para inhalación COMBIVENT

Se espera que el Aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) maximice la respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) al reducir el broncoespasmo a través de dos mecanismos claramente diferentes, anticolinérgico(parasimpatolítico) y simpaticomimético., La administración simultánea de ananticholinergic (bromuro de ipratropium) y de un beta2-sympathomimetic (albuterolsulfate) se diseña para beneficiar al paciente produciendo un efecto más grande del bronchodilator que cuando cualquier droga se utiliza solamente en su dosificación recomendada.

farmacocinética

bromuro de ipratropio

gran parte de una dosis administrada se ingiere tal como se muestra en los estudios de excreción fecal. El bromuro de ipratropio es Amina acuaternaria., No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica, ya sea desde la superficie del pulmón o desde el tracto gastrointestinal, confirmado por estudios de nivel sanguíneo y excreción renal. Los niveles plasmáticos de ipratropiumbromuro estuvieron por debajo del límite de sensibilidad del ensayo de 100 pg/mL.

la semivida de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El ipratropiumbromuro se une mínimamente (del 0 al 9% in vitro) a la albúmina plasmática y al ácido α1 glycoprotein.It se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivos., Tras la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambiar en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de pratropio no penetra en la barrera hematoencefálica.

sulfato de Albuterol

el Albuterol tiene una acción más prolongada que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de toma de células para catecolaminas ni para el metabolismo por catecol-o-metiltransferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol4 ‘ – o-sulfato.,

en un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos a menudo inhalaciones de sulfato de albuterol, dosis de 103 mcg/inhalación a través de la boquilla, se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de albuterol que oscilaban entre 419 y 802 pg/mL(media 599 ± 122 pg/mL) dentro de las tres horas posteriores a la administración. Tras la administración de esta dosis única, el 30,8 ±10,2% de la dosis estimada en la boquilla se excretó inalterada en las 24 horas de urina. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre la absorción pulmonar y gastrointestinal.,

Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; la semivida terminal Media tras una perfusión de 1,5 mg durante 30 minutos fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 mL/min / 1,73 m2.

Los estudios con albuterol intravenoso en ratas demostraron que el albuterol atravesaba la barrera hematoencefálica y alcanzaba concentraciones cerebrales que representaban aproximadamente el 5% de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándulas pineal y pituitaria), el medicamento logró concentraciones más de 100 veces las de todo el cerebro.,

Los estudios en ratas preñadas con albúter tritiado demostraron que aproximadamente el 10% del fármaco materno circulante se transfirió al feto. La disposición en los pulmones fetales fue comparable a la disposición en el hígado materno, pero la disposición en el hígado fetal fue del 1% de los niveles en el hígado materno.

Los estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros)han demostrado la aparición de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histórica de necrosis miocárdica) cuando se administraron agonistas beta y metilxantinas simultáneamente., Se desconoce el significado de estas definiciones cuando se aplican a los seres humanos.

aerosol para inhalación COMBIVENT

en un estudio farmacocinético cruzado en 12 malevoluntarios sanos que comparaba el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones de aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) con los dos componentes activos individualmente, la administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol desde un solo recipiente no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes.,

los niveles de bromuro de ipratropio permanecieron por debajo de los límites detectables( < 100 pg/mL). El nivel máximo de albuterol obtenido en 3 horas después de la administración fue de 492 ± 132 pg/mL. Tras esta administración única, el 27,1 ± 5,7% de la dosis estimada en la boquilla se eliminó inalterada en la orina de 24 horas. Desde una perspectiva farmacocinética,es probable que la eficacia sinérgica del Aerosol para inhalación de COMBIVENT se deba a un efecto local sobre los receptores muscarínicos y beta2-adrenérgicos en el pulmón.,

poblaciones especiales

no se ha estudiado la farmacocinética del aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de buterol) ni del bromuro de ipratropio en pacientes con insuficiencia hepática o renal ni en ancianos (ver precauciones).

Interacciones medicamentosas

no se realizaron estudios farmacocinéticos específicos para evaluar las posibles interacciones medicamentosas.

FARMACODINAMIA

bromuro de ipratropio

la broncodilatación tras la inhalación de ipratropiumbromuro es principalmente un efecto local, específico del sitio, no sistémico.,

Los estudios clínicos controlados han demostrado que el bromuro de ipratropio no altera el aclaramiento mucociliar ni el volumen o la viscosidad de las secreciones respiratorias. En estudios sin un control positivo, el bromuro de ipratropio no alteró el tamaño de la pupila, la acomodación o la agudeza visual (ver reacciones adversas).

Los estudios de ventilación / perfusión no han mostrado efectos clínicamente significativos sobre el intercambio gaseoso pulmonar o la tensión arterial de oxígeno. A dosis recomendadas, el bromuro de ipratropio no produce cambios clínicamente significativos en la frecuencia del pulso o la presión arterial.,

ensayos clínicos

en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, de 12 semanas de duración, se evaluó la eficacia broncodilatadora de la inhalación combinada de Erosol(358 pacientes) en comparación con sus componentes, bromuro de ipratropio (362 pacientes) y sulfato de albuterol(347 pacientes).,

Las mediciones seriadas del FEV1 (que se muestran a continuación como un cambio porcentual desde el valor basal del día de la prueba) demostraron que el Aerosol inhalatorio COMBIVENT producía una mejora significativamente mayor en la función pulmonar que el ipratropiomromuro o el sulfato de albuterol cuando se administraban por separado. La mediana del tiempo hasta la aparición de un aumento del 15% en el VEF1 fue de 15 minutos y la mediana del tiempo hasta el pico del VEF1 fue de una hora para el Aerosol inhalatorio COMBIVENT y sus componentes., La mediana de duración del efecto medida por el FEV1 fue de 4 a 5 horas para el aerosol de inhalación COMBIVENT, en comparación con 4 horas para el bromuro de ipratropio y 3 horas para el sulfato de albuterol.,Cambio en el FEV1 AJUSTADO de Meana a partir del análisis de punto final del día de la prueba del conjunto de datos evaluables

estos estudios demostraron que cada componente de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol)el aerosol para inhalación contribuyó a la mejora de la función pulmonar producida por la combinación, especialmente durante las primeras 4 a 5 horas después de la dosis, y ese aerosol para inhalación Combivent fue significativamente más efectivo que el bromuro de ipratropio o el sulfato de albuterol administrados solos.,

en los 2 estudios controlados de 12 semanas, el Aerosol inhalatorio COMBIVENT no produjo ningún cambio en los parámetros secundarios de eficacia, incluyendo puntuaciones de síntomas, evaluaciones globales por parte del médico y TFEP matutina, todos los cuales fueron monitorizados durante todo el período del estudio.