Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) er en sjælden, invaliderende hematological sygdom forårsaget af en udvidelse af hæmatopoietiske stamceller og gamle blodlegemer, der bærer en erhvervet phosphatidylinositol glycan klasse A (PIG-A) gen-mutation. PIG-a-genet koder normalt for et protein, der er involveret i fremstilling af et molekyle kaldet glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker, som gør det muligt for mange forskellige proteiner at binde sig til celleoverfladen., Men som en konsekvens af mutationen er berørte røde blodlegemer mangelfulde eller mangler GPI-bundne proteiner, især CD55 og CD59, 2 afgørende regulatorer af komplementsystemet.1
Denne fejl resulterer i kroniske aktivering af komplement komponent 3 (C3) og terminal pathway (som består af en sekvens af interaktioner, herunder dannelsen af C5 convertase), som derefter fører til den samling af kanal-membran, der danner angreb komplekser (Mac-computere) og, igen, til en øget modtagelighed over røde blodlegemer til at intravaskulær hæmolyse., Som sådan, hæmolytisk anæmi er en af de mest definerende sygdom manifestationer af PNH, sammen med cytopenia, som følge af PNH-relaterede knoglemarv fiasko, og thrombophilia, der tilsyneladende stammer fra komplementmedieret intravaskulær hæmolyse og blodplade aktivering.1,2
Det er anslået, at der blandt personer med ubehandlet PNH, mere end en tredjedel kunne dø inden for 5 år, og omkring halvdelen inden for 10 år efter at være blevet diagnosticeret.3 tromboemboliske hændelser er den primære årsag til PNH-relateret dødelighed.1
Hvad er behandlingsmulighederne for PNH?,
der er 2 sygdomsmodificerende terapeutiske tilgange til PNH: anti-komplementbehandling og knoglemarvstransplantation.1 Denne korte gennemgang—den første i en serie—diskuterer de aktuelt godkendte anti-komplementstrategier såvel som andre komplementinhibitorer under klinisk undersøgelse til behandling af personer med PNH. Rollen af allogen stamcelletransplantation (ASCT) i PNH behandles også., De resterende anmeldelser i denne serie vil omfatte andre emner, der er relevante for at PNH forvaltning, sådan som den understøttende behandling af sygdom manifestationer (anæmi, blodpropper, nedsat nyrefunktion, og glat muskel dystoni, for eksempel), samtidig knoglemarv fiasko, og overvågning af patienter med PNH.
før komplementblokade blev tilgængelig, inkluderede behandlingsmuligheder for PNH ASCT og understøttende pleje gennem antitrombotisk profylakse eller terapi, blodtransfusioner og jerntilskud.,3 ASCT har potentiale til at være helbredende ved at fjerne mutant kloner gennem condition regimer og donor-celle engraftment og, eventuelt, gennem en udløst følsomhed af PNH stamceller til T-celle-medieret angreb.,4
Men, på grund af den betydelige risiko for graft-versus-host-sygdom og dødelighed, at ASCT fortsætter med at udføre proceduren i PNH er begrænset primært til patienter med livstruende sygdom, der har humant leukocyt-antigen (HLA)-matchede donorer, herunder patienter med svær aplastisk anæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom og udvalgte patienter med svær PNH komplikationer, der udviser nogen reaktion at supplere hæmning behandling eller som bor i et område af verden, hvor anti-supplerer behandling er ikke tilgængelig.,1,4,5 nyere forskning har skabt interesse for at bruge HLA-haploidentiske donorer som et levedygtigt alternativ for PNH-patienter uden HLA-matchede donorer.4
C5 hæmning forbedrer overlevelse
Supplere hæmning er den bedste metode til at styre PNH, i at PNH-relaterede hæmolyse er moduleret i en stor del af den alternative aktiveringsvej, der fungerer som en forstærkning loop for de 2 andre kanoniske (klassisk og lectin) veje i komplement kaskade.3,6 to humaniserede monoklonale antistoffer, administreret som intravenøse infusioner, blev godkendt af U. S., Food and Drug Administration som en målrettet behandling for PNH: én i 2007 og de andre, der har den samme C5 epitopen som den første agent, i 2018.2,6,7
Både agenter selektivt at målrette terminal supplere faktor C5, for derved at hindre opførelsen af Mac-computere. Begge er ligeledes effektive, faldende intravaskulær hæmolyse, associerede symptomer og behovet for blodtransfusioner samt forbedring af livskvaliteten., Nedsat risiko for tromboemboliske hændelser observeres også ved anti-C5-behandling, selvom de underliggende mekanismer (muligvis hæmmet komplementmedieret aktivering på PNH-blodplader eller reduceret intravaskulær hæmolyse) ikke er fuldt ud forstået.8 faktisk har anti-C5-terapi vist sig at forbedre overlevelsen i vid udstrækning ved at forhindre tromboemboliske begivenheder. Men især er denne effekt ikke nødvendigvis forbundet mekanisk til hæmatologisk respons.8 Ved C5-inhiberingsbehandling kan patienter have en næsten normal levetid.,1, 8
den senest godkendte C5-hæmmer har en fire gange længere halveringstid, hvilket udvider doseringsvinduet og giver dermed mulighed for et vedligeholdelsesregime for hver 8.uge sammenlignet med hver 2. uge, som krævet for den første godkendte C5-hæmmer.6
ikke alle patienter reagerer på samme måde
Anti-C5-behandling har ændret plejen af patienter med PNH, selvom der er observeret forskellige grader af klinisk fordel., 70% af personer med PNH, inklusive en komplet eller større hæmatologisk respons hos ca.en tredjedel af disse patienter. Imidlertid opnår mange patienter, der behandles med anti-C5-terapi, ingen respons eller utilstrækkelig respons og har derfor stadig brug for regelmæssige eller lejlighedsvis transfusioner af røde blodlegemer for at håndtere resterende anæmi.,anti-C5 therapy6,8:
- Vedvarende intravaskulær hæmolyse på grund af en sjælden, arvelig C5 variant uløseligt resistente over for anti-C5 behandling
- Resterende intravaskulær hæmolyse på grund af tilbagevendende gennembrud fra utilstrækkelige plasma niveauer af C5-hæmmer eller sporadisk gennembrud fra samtidige, supplement-forstærkende begivenheder, såsom infektioner, kirurgi, og graviditet
- Mild til moderat extravascular hæmolyse i leveren og milten på grund af vedvarende opsonization af C3-fragmenter, der akkumuleres på de røde blodlegemer, der ikke har undergået en MAC-afhængige cytolysis intravascularly., Anti-C5-behandling hæmmer ikke bindingen af C3-fragmenter.
- knoglemarv fiasko og en evolution til myeloide maligniteter
Neisseria meningitidis-infektion er den mest alvorlige hændelse, der kan opstå i forbindelse med terminal supplere blokade, med en årlig risiko på ca 0.5%.1,6 akkumulerede data har vist, at risikoen for meningokok og andre livstruende infektioner i høj grad er blevet svækket af forbehandlingsvaccinationer og rutinemæssige profylaktiske foranstaltninger.,1,8
nytænkning af anti-komplementterapi
dybere indsigt i PNH ‘ s molekylære og cellulære mekanismer har gjort det muligt for forskere at udvikle anti-C5-terapi, hvilket bemærkelsesværdigt fremmer plejen af PNH-patienter; alligevel forbliver uopfyldte kliniske behov. Som allerede nævnt kan utilfredsstillende responser især forekomme med C5-hæmmere i patientundergrupper fra resterende intravaskulær hæmolyse og C3-medieret ekstravaskulær hæmolyse. En anden vigtig overvejelse er at forbedre patienternes overensstemmelse gennem andre doseringsveje end intravenøs infusion., I et forsøg på at omgå disse problemer har efterforskere udviklet en række komplementmålretningsstrategier, der er i forskellige stadier af klinisk udvikling.2 Komplementmodulerende midler, der i øjeblikket undersøges, kan bredt kategoriseres som C5-hæmmere, C3-hæmmere og alternative path .ay-hæmmere.1-3
Som inden for supplement blokade for behandling af patienter med PNH fortsætter med at udvikle sig, klinisk undersøgelse af en subkutan form af langtidsvirkende, mere nyligt godkendte anti-C5 agent er i gang.,3 et antal monoklonale antistoffer, der evalueres, hæmmer C5-aktivering på bindingssteder, der er forskellige fra epitopen af de godkendte Anti-C5-midler. Monoklonale antistoffer, der ligner det første godkendte Anti-C5-middel, vurderes også i kliniske studier. Udover antistofbaseret behandling analyseres rekombinante protein -, peptid-og småinterfererende RNA-tilgange til C5-blokade, administreret som subkutane injektioner, også som monoterapi eller tillægsbehandling til kontrol af intravaskulær hæmolyse blandt patienter med PNH.,1,2,9
i princippet kan C3-hæmning hindre både intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse, da C3 er opstrøms for C5 i komplementaktiveringskaskaden. En lille peptidisk komplementinhibitor med stærk selektivitet og affinitet for C3, administreret subkutant, undersøges i tidlige kliniske faser. Forskere undersøger også subkutan dosering af et langtidsvirkende pegyleret peptid som behandling for PNH.,1,2 eksperter påpeger imidlertid, at sikkerheden ved peptidiske C3-hæmmere i forhold til risiko for infektion og ophobning af immunkomplekser skal undersøges omhyggeligt, da disse midler blokerer komplementsystemets klassiske, lektin og alternative veje.1
hertil kommer, at supplere faktor D, en serin protease, har vist sig at spille en central rolle i at forstærke supplement alternativ vej ved at aktivere komplement faktor B, som derefter bidrager til dannelsen af alternativ-sti C3 convertase.,1,3 Småmolekylefaktor B-og D-hæmmere vurderes klinisk som enkelt orale midler eller i kombination med anti-C5-behandling for at kontrollere mekanismerne for intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse.3
banebrydende fremskridt er på horisonten
i Betragtning af den øgede interesse i at udforske selektive anti-supplerer molekyler, behandling paradigme for PNH vil helt sikkert shift i de kommende år som klinisk godkendt, sygdomsmodificerende supplere hæmmere indtaste kliniske praksis og udvide PNH arsenal.,2,6,8 flere vigtige videnskabelige aspekter, der supplerer terapeutika i PNH-behandling, skal stadig adskilles og inkluderer for eksempel mere meningsfulde slutpunkter i kliniske forsøg, behandlingsalgoritmer, doseringshyppighed og-rute, monoterapi versus kombinationsterapi, optimale målrettede stoffer og langvarig overlevelse.2,8
som man kunne forvente, påvirker individuel genetisk variabilitet de hæmatologiske reaktioner på komplementinhibitorer., Regnskab for denne varians, siger eksperter, vil forbedre patientens stratificering, så forskere kan tilmelde sig kliniske forsøg de patienter, der kunne drage mest fordel af anti-komplementmidler under undersøgelse.2
udgivet: 23. oktober 2020
Leave a Reply