Akutt promyelocytic leukemi

Hva hver lege har behov for å vite:

Akutt promyelocytic leukemi (APL) er en uvanlig undertype av akutt myelogen leukemi (AML) med unike molekylære patogenesen, kliniske manifestasjoner og behandling.

Dette er en av de få sykdommer der behandlingen må være i gang før den endelige diagnosen er etablert. Dette er tilfelle på grunn av liv-truende og potensielt dødelig koagulopati generert av leukemic promyelocytes og kanskje av andre celler., All-trans retinsyre (ATRA), et derivat av vitamin A, som skiller leukemic promyelocytes i modne granulocytter og korrigerer koagulopati i en median i fire dager. Aggressive og tidlig blod produktet støtte med blodplater og cryoprecipitate til fulle fibrinogen er også obligatorisk.

sykdommen er svært kureres og, faktisk, er de fleste svært kureres undertype av AML.

Er du sikker på at pasienten har en akutt promyelocytic leukemi? Hva bør du forvente å finne?

flertallet av pasientene med blødende og pancytopenia., Den fysiske undersøkelsen vanligvis viser ecchymoses, ofte store og tallrike på stammen og ekstremiteter, men oropharyngeal blødning kan oppstå. Det er sjelden, om noensinne, adenopathy eller organomegaly. Karakteristisk, de fleste pasienter til stede med leukopeni, men ca 15% av pasienter demonstrere leukocytosis. Dette har implikasjoner med hensyn til prognose og behandling.

Andre viktige funn som er karakteristiske for sykdommen finnes i laboratoriestudier., De fleste pasienter har en koagulopati manifestert av en forlenget protrombintid (PT) og delvis thromboplastin ganger (TOS), en lav fibrinogen og et svært lavt antall blodplater. Patogenesen av koagulopati er kompleks og omfatter disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), fibrinolysis og protolyse (av fibrinogen og andre proteiner). Viktigere, fravær av hypofibrinogenemia eller alle spor av en koagulopati utelukker ikke diagnosen av APL.

Pass av andre forhold som kan etterligne akutt promyelocytic leukemi:

Noen andre sykdommer etterligne APL.,

på Grunn av den ofte dyp koagulopati, pasienter med DIC på grunn av andre årsaker som for eksempel sepsis kan etterligne APL. I noen tilfeller kan det også være en arrestasjon i myelogen differensiering på promyelocyte fase av utviklingen. Pasienter med akutt myelogen leukemi av monocytic avstamning kan ha et tilknyttet DIC som kan også etterligne APL. Dette er spesielt sant fordi det kjernefysiske konturene av både kan ha en såkalt reniform, med innrykk eller bilobed utseende.,

som oftest er det en kombinasjon av fysiske funn, gjennomgang av perifert blod, sverte, og koagulering studier vil på det sterkeste at diagnosen.

Som individer er mest i faresonen for å utvikle akutt promyelocytic leukemi:

Som er tilfellet med de fleste undergrupper av AML, faktorer som disponerer for utvikling av APL er ikke godt forstått.

det er Interessant nok, er det en rekke rapporter av terapi-relaterte APL som følge av behandling med kjemoterapi for andre ondartede som brystkreft, så vel som for nonmalignant sykdommer., For eksempel, det synes å være en sammenheng med eksponering for mitoksantron for multippel sklerose og utvikling av APL.

Det er et forslag om at pasienter med en høy body mass index kan ha en høyere forekomst av tilbakefall og differensiering syndrom.

Hva laboratoriestudier bør du for å bidra til å gjøre diagnose og hvordan skal man tolke resultatene?

generelt diagnosen er lett etablert av fysisk undersøkelse og laboratorium funn., Dette omfatter gjennomgang av perifert blod, sverte, komplett blodprosent (CBC), koagulering studier, og benmarg aspirat og biopsi.

Fysisk undersøkelse ofte viser flere ecchymoses. Den perifere blod smøre avslører vanligvis pancytopenia med en opphopning av promyelocytes. Leukemi celler vise den karakteristiske reniform eller bilobed kjernefysiske konturen, og har som regel rikelig primære azurophilic granulater. Celler inneholder ofte flere Auer stenger, betegnet faggot celler., Imidlertid, leukemi celler fra pasienter med microgranular variant (M3V) ikke har disse funnene, og kan forveksles med nonpromyelocytic akutt myelogen leukemi. Den endelige diagnosen hviler på identifisering av enten t(15;17) translocation eller PML-RAR-alfa fusion avskrift av molekylære teknikker.

Hva imaging studier (hvis noen) vil være nyttig i å gjøre eller uten diagnose av akutt promyelocytic leukemi?

Det er ingen imaging studier som er spesielt nyttig i å gjøre eller uten diagnose., Brystet imaging studier (a brystet røntgenbilde er vanligvis tilstrekkelig) kan være nyttig å gjøre en diagnose av APL differensiering syndrom dersom symptomene eller tegn som tyder denne diagnosen.

Hvis du bestemmer deg for at pasienten har en akutt promyelocytic leukemi, hva terapi bør du starte umiddelbart?

APL er en sykdom hvor emergent ledelse er ekstremt viktig. I de aller tidligste mistanke om sykdom, behandling med all-trans retinsyre (ATRA) bør være i gang, samt intensiv blod produktsupport hvis det er noe bevis på at en koagulopati., Slik støtte bør omfatte blodplate-overføringer for å opprettholde antall blodplater av mer enn eller lik 30 000-50 000 i/uL. Fibrinogen bør være repleted med cryoprecipitate å opprettholde fibrinogen nivå på minst 150 mg/dL.

Det er viktig å understreke at ATRA bør være startet i god tid før bekreftelse av diagnose for å hindre katastrofale blødning. Hydrering og oppmerksomhet til elektrolytter er viktig, og det er alltid tilfellet i behandling av pasienter med AML., Arbeidet med å med sikkerhet fastslå diagnosen ved cytogenetic eller molekylære teknikker er også emergently forfulgt, men etter ATRA er initiert og blod kundestøtte er igangsatt.

Mer definitive terapi?

Det er viktig å bestemme risiko for tilbakefall) for en gitt pasient ved diagnose siden terapi kan endres avhengig av risiko-gruppen., En enkel risiko klassifisering er basert på å presentere hvite blodceller (WBC) ved diagnose og presentere blodplater:

Lav-risiko anses å være en WBC av mindre enn 10 000/uL og blodplater av mer enn 40.000/uL;
Middels risiko vurderes når WBC er mindre enn 10 000/uL og blodplater av mindre enn 40 000/u;
Høy-risiko er til stede når WBC er mer enn eller lik 10 000/uL.

Praktisk, utfallet av pasienter med lav – og middels risiko er utmerket og ganske lik., Derfor er det mange kombinere med lav og middels risiko og vurdere pasienter med en WBC av mindre enn 10 000/uL som lav-risiko for tilbakefall.

Standard behandling for pasienter med nylig diagnostisert APL inkluderer ATRA og anthracycline-basert kjemoterapi. Det har vært flere regimer utgitt som er meget effektive tilnærminger. Det kan godt være viktig å følge en diett eller en annen i stedet for å velge deler av et regime og deler av en annen.,

En populær diett har blitt fremmet av PETHEMA spanske-gruppen, og inkluderer ATRA på vanlige doser av 45mg/m2 i doser hver dag frem til komplett remisjon (CR) og idarubicin 12mg/m2 gitt for 4 doser på dagene 2, 4, 6 og 8. Dette gir 1-2 dager for ATRA å begynne å korrigere koagulopati, sammen med aggressive blod produkt support. Det er ingen primær resistens i APL og om pasienten overlever induksjon, i hovedsak hver pasient vil oppnå CR.,

Det er ikke behov for et lavmål marg for å dokumentere aplasi siden aplasi kan ikke være til stede, og ikke synes nødvendig for å oppnå CR. Pasienter så får 3 sykluser av konsolidering etterfulgt av vedlikeholdsbehandling for ca 2 år.

konsolidering regime for lav-risiko pasienter (WBC <10,000/uL) er som følger:

Vedlikehold terapi inkluderer ATRA 45mg/m2/dag i 15 dager ut av hvert tre måneder pluss metotreksat 15 mg/m2/uke, og 6-merkaptopurin 50 mg/m2/dag, alle gis for 2 år.,

Pediatrisk hematologi-onkologer vanligvis redusere dosen av ATRA til 25 mg/m2/dag for pasientens alder mindre enn 20 år på grunn av en tilsynelatende økning i retinoid toksisitet hos barn og unge voksne.,

Høy-risiko pasienter bør få en middels dose ara-C-konsolidering som er nevnt ovenfor eller i induksjon som gis i regimer som fremmes av den tyske AML Samarbeidende Gruppe, eller arsen trioxide som en tidlig konsolidering som i Nord-American Intergroup C9710 rettssak, eller ATRA pluss arsen trioxide pluss idarubicin i induksjon etterfulgt av ATRA pluss Arsen trioxide som i den Australske Leukemi Study Group APML4 rettssaken. For eldre eller pasienter som ikke kan motta anthracyclines, en attraktiv tilnærming har vært kombinasjonen av ATRA og arsen trioxide., Disse midlene kan gis samtidig ser WBC nøye. Minimale mengder anthracyclines kan være nødvendig for å kontrollere WBC.

nylig kombinasjonen av ATRA pluss arsen uten kjemoterapi, med unntak for hydroxyurea å kontrollere WBC, har vist seg å være assosiert med en bedre total overlevelse enn ATRA pluss anthracycline-basert kjemoterapi for lav-risiko pasienter i en prospektiv randomisert studie. Derfor er en slik diett har dukket opp som en ny standard vare.

Hva andre behandlingsformer er nyttig for å redusere komplikasjoner?,

En potensiell toksisitet unik for behandling av pasienter med APL med ATRA eller arsen trioxide er APL differensiering syndrom. Dette er en cardiorespiratory distress syndrom manifestert av pleural og perikardial effusjon, dyspné, pulmonal infiltrerer, episodisk hypotensjon og nyresvikt. På den aller første tegn på noen åndenød, selv i fravær av pulmonal infiltrerer, institusjon dexamethasone bør vurderes i en dose på 10 mg/m2 daglig to ganger før alle symptomene har løst.,

ATRA kan videreføres dersom symptomer og tegn er mild, men hvis det er mer alvorlig, ATRA skal holdes og kan gjenopptas under dekning av steroider når alle symptomer har løst. Mens det er ingen randomiserte kliniske data for å underbygge det forebyggende bruk av steroider for å hindre APL differensiering syndrom, mange etterforskere nå administrere det prophylactically for høy-risiko pasienter (WBC >/= 10,000/uL) og noen anser det for alle pasienter.

Hva skal du fortelle pasienten og familien om prognose?,

APL er de svært kureres blant undergrupper av AML i voksne. Det er ingen primær motstand og derfor hvis en pasient overlever induksjon, nesten hver pasient vil oppnå CR, forutsatt at PML-RAR-alfa fusion transkripsjonen er til stede.

kur rate er utmerket og samlet ca 80% av pasientene helbredet for sin sykdom. Kur rangere blant de pasientene som presenterer med lav og middels risiko for sykdom er høyere og de med høy risiko for sykdom noe lavere.,

prognosen er utmerket uavhengig av ekstra cytogenetic misdannelser ved diagnose (trisomi 8 er det mest vanlige), immunophenotype, bestemte undertype av PML isoformen, identifisering av terapi-relaterte APL, eller tilstedeværelse av microgranular variant. Derfor, det ser ut til å være noen indikasjon for å endre konvensjonell terapi basert på noen av disse faktorene.,

Pasientene som presenterer med høy risiko for sykdom, eller de som utvikler en WBC >10,000/UL i løpet av behandlingen kan vurderes for intrathecal kjemoterapi gang i CR og koagulopati har løst fullstendig, siden slike pasienter synes å ha en høyere risiko for sentrale nervesystemet tilbakefall.

Hva hvis-scenarier.

Hvis en pasient presenterer med høy risiko for sykdom, samtidig ATRA og kjemoterapi er vanligvis administreres., Hvis koagulopati er alvorlig og WBC er ikke mye høyere enn 10 000/uL, ATRA kan være i gang alene for 12-24 timer før kjemoterapi i et forsøk på å stabilisere koagulopati med aggressiv blod produkt support. Imidlertid, hvis koagulopati er mer beskjedne og WBC betydelig høyere enn 10 000/uL, samtidig ATRA og kjemoterapi kan påbegynnes og aggressiv blod produktet innstiftet.,

Hvis en pasient presenterer med en intracerebral blødning eller for enhver annen grunn ikke kan tolerere ATRA (bare tilgjengelig i en muntlig formulering) så arsen trioxide kan betraktes som (bare tilgjengelig intravenøs formulering). Hvis en pasient utvikler leukocytosis (over 10000/uL) i løpet av behandlingen, kan man vurdere pasienten som å ha høy risiko for sykdom, og kan bli behandlet på en lignende måte som en pasient som presenterer med høy risiko for sykdom.,

Pathophysiology

APL er antatt å være forårsaket av dannelsen av PML-RAR-alfa fusion transkripsjonen som resultater fra t(15;17) translocation. Den PML-RAR-alfa fusion transkripsjonen tiltrekker histone deacetylase og komplekse hemmer transkripsjon. Når ligand som retinsyre er tilstede i tilstrekkelig nivåer, dissosiasjon av kjernefysiske corepressor komplekse og foregår, en conformational endringen skjer og normal transkripsjon fortsetter.,

koagulopati er antatt å være forårsaket av procoagulants, antifibrinolytic stoffer og elastases utgitt fra leukemic promyelocytes. Det er imidlertid mulig at andre celler bidra til patogenesen.

Hva andre kliniske manifestasjoner kan hjelpe meg til å diagnostisere akutt promyelocytic leukemi?

Når en ung pasient presenterer med pancytopenia kanskje, men ikke alltid i forbindelse med perifer blasts, spesielt med en overvekt av promyelocytes, med blødninger og ecchymoses, bør man vurdere diagnostisering av APL., Det er karakteristisk for å finne flere ecchymoses på stammen og ekstremiteter. Ofte oropharyngeal, konjunktival eller retinal blødning er til stede.

Hva andre laboratoriestudier kan bestilles?

Gjennomgang av perifert blod smøre for leukemic promyelocytes og koagulering profil (PT, TOS, fibrinogen og D-dimer) er viktig. Den raske anti-PML-antistoff-testen er mye brukt i Europa og andre steder. Bekreftelse av diagnosen er etablert av cytogenetic eller molekylære studier for å identifisere t(15;17) eller PML-RAR-alfa fusion transkripsjonen.,

Hva er bevis?

Melnick, A, Lys, JD. «Deconstructing en sykdom: RARalpha, sin fusjon partnere, og deres rolle i patogenesen av akutt promyelocytic leukemi». . vol. 93. 1999. s. 3167-215. (Dette manuskriptet beskriver i detalj de molekylære patogenesen av APL.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. «Tidlig død pris i akutt promyelocytic leukemi er fortsatt høy til tross for all-trans retinsyre». . vol. 118. 2011. s. 1248-54., (Dette manuskriptet gir bevis for at den tidlige død pris i APL er høyere enn vanlig rapportert i multisenter kliniske studier og har ikke endret seg vesentlig i de to siste tiårene til tross for den rutinemessige bruken av ATRA.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, S. «Gjør microgranular variant morfologi av akutt promyelocytic leukemi uavhengig forutsi en mindre gunstig resultat sammenlignet med klassisk M3 APL? En felles studie av Nord-Amerikanske Intergroup og PETHEMA Gruppe». . vol. 116. 2010. s. 5650-9., (Dette manuskriptet beskriver en stor kohort av pasienter med microgranular variant av APL, og antyder at morfologi av microgranular variant i seg selv ikke er en uavhengig prognostisk faktor og resultatet er utmerket med ATRA og anthracycline-basert kjemoterapi strategier.)

Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. «Risiko-adaptert behandling av akutt promyelocytic leukemi basert på all-trans retinsyre og anthracyclines med tillegg av cytarabine i konsolidering terapi for høy-risiko pasienter: ytterligere forbedringer i behandling utfall». . vol. 115. 2010. s. 5137-46., (Dette manuskriptet gir bevis for at cytarabine gir en fordel for pasienter med høy risiko APL.)

Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. «Klinisk beskrivelse av 44 pasienter med akutt promyelocytic leukemi som utviklet retinsyre syndrom». . vol. 95. 2000. s. 90-5. (Dette er en av de manuskripter som karakteriserer APL differensiering syndrom og beskriver resultatet med moderne terapi.)

Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., «Økt body mass index korrelerer med høyere risiko for tilbakefall av sykdom og differensiering syndrom hos pasienter med akutt promyelocytic leukemi behandles med AIDA protokoller». . vol. 119. 2012. s. 49-54. (Dette manuskriptet rapporterer at høy body mass index ser ut til å være assosiert med utvikling av APL differensiering syndrom og høyt tilbakefall.)

Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., «Front-linje behandling av akutt promyelocytic leukemi med AIDA induksjon etterfulgt av risiko-tilpasset konsolidering for voksne yngre enn 61 år: resultater av AIDA-2000 prøveversjon av GIMEMA Gruppe». . vol. 116. 2010. s. 3171-9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. «Bruk av all-trans retinsyre pluss arsen trioxide som et alternativ til kjemoterapi i ubehandlet akutt promyelocytic leukemi». . vol. 107. 2006. s. 3469-73., (Dette er en av de første manuskripter til å gi sterke bevis for at pasienter med APL cvan bli behandlet med kombinasjonen av ATRA og arsen trioxide.)

Powell, BL, Moser, B, Lager, W. «Arsen trioxide forbedrer event-fri og total overlevelse for voksne med akutt promyelocytic leukemi: North American Leukemi Intergroup Studie C9710». . vol. 116. 2010. s. 3751-7. (Denne rapporten av Nord-Amerikanske Intergroup rettssaken viser at arsen trioxide som en tidlig konsolidering gir en betydelig fordel for alle utsatte grupper av APL.,)

Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. «AIDA 0493 protokoll for nylig diagnostisert akutt promyelocytic leukemi: svært langsiktige resultater og rollen av vedlikehold». . vol. 117. 2011. s. 4716-25. (Dette er en randomisert klinisk studie antyder at for pasienter med APL i komplett molekylær remisjon etter intensiv konsolidering kjemoterapi, det ser ut til å være noen fordel for vedlikehold terapi.)

Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. «Høy dose ara-C i behandling av nylig diagnostisert akutt promyelocytic leukemi: langsiktige resultatene av den tyske AMLCG». Leukemi. vol. 23. 2009., s. 2248-2258. (Studier viser bedre resultater i høy-risiko pasienter behandlet med høye doser Ara-C.)

Iland, H, Bradstock, K, Smidig, SG. «All-trans retinsyre, idarubicin, og IV arsen trioxide som første behandling i akutt promyelocytic leukemi (APML 4)». Blod,. vol. 120. 2012. s. 1570-1580. (Fase II rettssaken viser gode resultater for pasienter, inkludert de med høy risiko for sykdom, med kombinasjon av ATRA arsen trioxide, og idarubicin.)

Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. «retinsyre og arsen trioxide for akutt promyelocytic leukemi»., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. s. 111-121. (Prospektiv randomisert studie som viser økt samlet overlevelse av ATRA pluss arsen trioxide uten cytotoksisk kjemoterapi i forhold til ATRA pluss anthracycline-basert kjemoterapi regime for lav-risiko pasienter å etablere en ny standard for omsorg.)