경구 혈당 강하제 및 심혈관 임상 결과:증거가 있습니까?
불확실성 경구 혈당 강하제(OHAs)예방에 기여하의 macrovascular complications 영향을 미친 의사 결정에 의사들이 환자는 세계적입니다., 이러한 불확실성에 직접적인 결과의 여러 요인을 정도로 다양성이 상존하는 약의 다른 클래스에서,거대한 양의 정보는 크게 파생 산업에서 후원하는 임상 시험,그리고 적극적인 마케팅입니다. Bolen 등의 체계적인 검토에서. (7),OHAs 에 대한 216 건의 연구가 분석되었다. 그들은 OHAs 가 심혈관 사망률을 감소시키는 증거가 여전히 결정적이지 않다고 결론지었습니다. 우리의 현재 검토는 심혈관 위험 인자와 다른 OHAs 에 대한 임상 결과에 대한 증거의 상태를 설명합니다.,
Sulfonylureas
sulfonylureas 는 췌장 β 세포에 의한 인슐린 방출 유도를 통해 활성을 발휘합니다. Β-세포막상의 설 포닐 우레아 수용체 1(SUR1)에 결합하면,이들 약제는 막 탈분극을 유도하는 인접한 칼륨 ATP 의존성(KATP)채널의 폐쇄를 유도한다. 혈장 막에서의 전압-게이팅 된 칼슘 채널의 후속 개방은 증가 된 세포 내 칼슘 농도 및 인슐린 방출을 유도한다(8).,
외에 추가되는 강력한 혈당 강하제,사용 설 포닐 우레아의 동반하여 상당한 무게를 증가 및 악화시키는 비만,함께 부정적인 결과의 바람직한 측면을 효력(8). 일부 연구는 지질 프로파일의 완만 한 개선을 보여 주었지만,설 포닐 유레아 요법과의 변화는 통계적 유의성에 도달하지 못했다(9). Charbonnel 등의 연구에서. (10),gliclazide 단독 요법은 ldl 수치의 5%감소와 52 주 추적 관찰에 걸쳐 트리글리세리드의 14%와 관련이 있었다., 메트포르민 요법에 추가되었을 때,글리 클라 지드는 LDL(3%)및 트리글리 세라이드(7%)수준에 경미한 영향을 미쳤다(11). 글리 클라 지드로 관찰 된 개선 된 지질 프로파일은 후자의 두 연구에서 피오글리타존 요법과 비교하여 완만했다. 이 발견 유도 피할 수 없는 가정 하에 지질 개선 프로필 전적으로 반영하의 더 나은 혈당과 제어 gliclazide. 지질 프로파일에 대한 메티 글리 니드 치료의 효과가 다른 연구들 사이에서 일관성이 없다는 것은 주목할 만하다.
설 포닐 우레아가 혈압에 긍정적 인 영향을 미친다는 증거는 없습니다., 그럼에도 불구하고 글리 부리 드로 52 주 치료는 수축기 혈압의 작은 증가와 관련이 있었다(12). 경미한 혈압 감소(0.7mmHg 수축기 및 0.6mmHg 이완기)는 gliclazide 치료와 관련이 있었다(13). 그러나,환자에 gliclazide 했 발생률이 증가의 새로 진단된 고혈압과 악화의 기존 고혈압,비교으로 메트포르민과 pioglitazone 치료에 동일한 연구이다.
미세 알부민뇨에 대한 설 포닐 유레아 치료의 효과를 조사한 연구는 상충되는 결과를 나타 냈습니다., 글리 클라 지드 단독 요법은 당뇨병 대상체에서 미세 알부민뇨에 긍정적 인 효과를 발휘하는 것으로 입증되었습니다(14). 그러나 추가하면 기존 metformin 치료,gliclazide 없었 추가 renoprotective 혜택을 한 연구에서(14)도 해로운 효과에 다른(11).
의 효과를 설 포닐 우레아에 염증 마커는 충돌하는,그리고 연구 검토한 엔드 포인트는 비교적 작은 질문을 제기에 대한 자신의 타당성을 지니고 있습니다.
설 포닐 유레아 치료시 심혈관 위험 증가에 대한 우려는 생리학 및 임상 데이터에서 비롯됩니다., Sur1 은 β-세포에서 발현되는 반면,SUR2A 및 SUR2B 는 각각 심근 세포 및 평활근 세포에서 발현된다. Cardiomyocytes 의 KATP 채널은 심장 허혈에 대한 적응에 중요한 기능을 가지고 있습니다. 허혈 상태에서 KATP 는 개방 상태로 유지되어 근육 이완,혈관 확장 및 산소 요구량 감소를 허용합니다. 에서는 약리학적인 폐쇄 채널의 심장 적응 메커니즘은 장애인,증가는 근육 세포의 괴사하고 더 많은 광범위한 심장의 손상에 대한 응답 급성 국소 빈혈., 즉,glibenclamide 는 동물 모델에서 허혈에 대한 심근 세포 적응에 해로운 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 가능한 상호 작용 사이 benzamido moiety 및 SUR2A in cardiomyocytes 구성하는 생리에 대한 설명이 가능한 심장 부작용에 관련된 이벤트 glibenclamide. 그러나,glibenclamide 는 동물 모델에서 허혈에 대한 심장 부정맥의 감소 된 비율과 관련이 있음이 또한 입증되었다.,
1970 년에서,대학 그룹에 당뇨병 프로그램으로 설명에서 상당한 증가 심혈을 사망에서 톨 부타 미드리 그룹을 위약과 비교해하고 인슐린 치료(15). 대학 그룹 당뇨병 프로그램 결과는 무작위 화 오류,비 당뇨병 환자의 포함 및 순응도 저하로 인해 광범위하게 비판되었습니다. 그러나 잠시 후,다른 임상 시험이 발표되었을 보여주는 동일한 유형의 결과를 적은 후 생존자의 경우에 당뇨병 환자 치료 경구 당뇨병 치료에 비해 다이어트,또는 인슐린 치료(16)., 하지만 최근 연구들 사이에는 차이점이 이전 세대 설 포닐 우레아와 새로운 에이전트,공포의 glibenclamide 포함하는 benzamido 그룹 여전히 존재합니다. 주목할만한과는 달리,glibenclamide,톨 부타 미드 부족 benzamido 그룹,따라서 사망률 증가에서 설명한 대학 그룹에 당뇨병 프로그램으로 기인할 수 없을 사이의 상호 작용 이 moiety 및 SUR2A 전적으로.
에 UKPDS,조합 치료의 metformin 및 설 포닐 우레아었다는 관련 위험의 증가와 당뇨병과 관련한 죽음(위험 비율 1.96)및 치의 경우(HR1.79)(2)., 에 더 많은 최근의 회고전 인구 기반의 코호트 연구 sulfonylurea 로 치료와 관련된 증가 심혈관 사망률과 2.1HR 이전 sulfonylurea 로제(chlorpropamide 또는 톨 부타 미드)와 1.3 에 대한 새로운 약물과 같은 glyburide(17). 또한,활동을 제어하는 심장 혈관에서 위험을 당뇨병(협정)연구,집중적인 제어 포도당 연결에서의 상당한 증가와 혈당 이벤트의 사망률과 심장 혈관(18)., 지만 subanalysis 의 기여도의 다른 포도당 낮추는 대리인의 사망률 증가 이 연구에서 사용할 수 없 협회의 높은 요금의 저혈당이 증가 심혈관 사망률은 피할 수 있습니다. 이러한 연구 결과를 증가 우려에 관한 부작용 효과 심장 혈관을 설 포닐 우레아을 발휘할 수 있는 고려주 혈당과 관련된 이벤트이 클래스의 약물입니다.,
Metformin
Metformin 을 낮추고 플라즈마 포도당 수준을 억제하여 간 gluconeogenesis 과 글리코겐 분해 증가하고 있는 동안 주변에 감도는 인슐린. 그에 유익한 효과 포도당 대사를 동반하지 않는 체중 증가,명확한 이점을 다른 일반적으로 사용되는 OHAs. 여러 무작위 대조 시험은 당뇨병 환자의 혈압에 대한 메트포르민 치료의 효과를 조사했습니다. 이 연구의 결과는 효과가없는 것에서 이완기 혈압에 대한 작은 긍정적 인 효과에 이르기까지 일관성이 없었습니다(13,19).,
지질 프로파일에 대한 메트포르민의 효과는 유리하다. 그것은 혈장 트리글리 세라이드 수치를 현저하게 감소 시키며,그 결과 개선 된 포도당 수준과 관련이 있습니다(9). Ldl 수준의 완만 한 감소는 메트포르민 요법으로 입증되었습니다. 그러나 29 건의 시험을 분석 한 결과 메트포르민(19)으로 HDL 수치가 유의하게 상승했다는 것을 입증하지 못했습니다. 연구는 또한 당뇨병 환자에서 미세 알부민뇨에 대한 메트포르민의 명확한 이점을 입증하지 못했습니다(14).
죽상 동맥 경화증에 수반되는 전신 염증에 대한 메트포르민의 효과를 조사했습니다., 비록 그것이 감소와 연관된 산화적 스트레스와 낮은 C-반응성 단백질 레벨에서 치료 과목,metformin 치료도 증가한 플라스마 수준의 TNF-α 마른 과목에서. 주목할 만하게,tnf-α 수준은 메트포르민(20)으로 치료 된 비만 피험자에서 변하지 않았다. 메트포르민은 또한 당뇨병과 관련된 내피 기능 장애 및 응고 이상에 긍정적 인 영향을 미친다.
심혈관 질환의 임상 대리 마커에 대한 메트포르민의 효과는 마츠모토 등(Matsumoto et al. (21)., 이 연구에서 메트포르민 요법은 경동맥 intima-media thickness(IMT)의 감쇠 된 진행과 관련이 있었다. 그러나이 연구의 결과는 오픈 라벨 디자인과 포함 된 피험자의 수가 제한되어 있기 때문에 의문의 여지가 있습니다. 더욱이,IMT 진행과 미래의 심혈 관계 사건 사이의 연관성의 타당성은 완전히 확인되지 않았다. Salonen and Salonen(22)의 연구에서 심혈관 사건의 증가는 경동맥 IMT 와 유의 한 관련이 없었다. 봇 등의 또 다른 연구에서.,,IMT 와 심혈 관계 사건 사이의 연관성은 다른 위험 인자 조정 후 통계적 유의성에 도달하지 못했다(23). 이것은 IMT 와 분명히 관련이있는 뇌졸중의 발생률과는 대조적이었습니다.
UKPDS 시험은 당뇨병 피험자에서 메트포르민으로 개선 된 임상 결과를 입증 한 최초의 시험이었다. 식이 요법과 함께 메트포르민 단독 요법은 과체중 환자의 기존 요법 단독과 비교하여 MI 비율이 39%감소한 심혈관 결과를 개선했습니다(2)., 또한 UKPDS 시험 후 모니터링 연구는 메트포르민 치료 환자에서 33%의 위험 감소를 입증했습니다(7). 플라스 미노 겐 활성제 억제제 1 수준의 감소로 인한 증가 된 인슐린 감수성 및 강화 된 섬유소 용해 활성은 유리한 결과에 대한 가능한 설명이다(24).,
그럼에도 불구하고,결합된 데이터의 분석에서 같은 평가와 보충 시험 어디 메트포르민에 주어진 조합으로 설 포닐 우레아의 효과,메트포르민에 심장 혈관의 결과였지 않을 입증하고,증가 때문에 심장 혈관에서 사망률을 조합 그룹(HR1.96)(2).
회고 적 인구 기반 코호트 연구에서 메트포르민은 심혈관 사망률의 약간의 감소와 관련이 있었다. 그러나이 변화는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(17)., 주어진을 함께 축적,데이터를 나타내는 가능한 유리한 효과 metformin 치료에 심장 혈관 결과(25)그러나,추가적인 데이터는 여전히 필요하다는 것을 증명 metformin 크게 줄이 심혈관 질환과 심장 혈관에서 사망 당뇨병 환자가 있습니다.
Thiazolidinediones
Thiazolidinediones(TZDs)는 전사 인자 peroxisome proliferator–activated receptor(PPAR)-γ 를 활성화시킨다., 활성화에 따라,PPAR-γ 변조는 유전자의 표현과 관련된 포도당 및 지질 대사를 선도하는 감소는 인슐린 저항 및 개선 β-cell 기능입니다. TZDs 는 체중 증가,피하 지방의 증가 및 내장 지방 조직의 가능한 감소와 관련이 있습니다(26). 가장 자주 사용되는 두 가지 TZDs 인 rosiglitazone 과 pioglitazone 은 지질 프로파일에 차별적 인 영향을 미칩니다. 피오글리타존은 트리글리 세라이드를 낮추고 LDL 에 중성 효과가있는 HDL 수치를 증가시킵니다. Rosiglitazone 은 HDL 과 LDL 을 증가시켜 트리글리 세라이드 수치를 변하지 않게 만듭니다(26,27)., 이러한 결과가 지질 저하제에 있지 않은 환자에서 기술되었다는 것은 주목할 만하다. 이미 스타틴으로 치료받은 환자를 대상으로 한 연구에서 로시글리타존에서 피오글리타존으로 전환하면 트리글리세리드와 LDL 수치가 감소하여 hdl 이 변하지 않았다(28).
Thiazolidinediones 을 발휘한 효과 고혈압을 낮춤으로써 모두 수축기 및 이완기 혈압을 위약과 비교할 때 그 다른 OHAs(29)., TZDs 의 혈압 강하 특성은 적어도 부분적으로 개선 된 내피 기능 및 혈관 반응성의 회복과 관련이있다.
단독 요법과 병용 요법으로 TZDs 는 미세 알부민뇨를 감소시켜 renoprotective 특성과 향상된 내피 기능을 시사합니다(14).
에서 일반적으로,는 그것이 제안한다는 것을 생여 염증 기능을 감소에서는 C-반응성 단백질 및 TNF-α 준(27),그리고 증가 adiponectin 혈장 농도에서 치료한 환자(30). TZDs 는 또한 플라크 안정성 및 섬유소 용해 활성에 유익한 효과를 갖는 것으로 보인다.,
여러 연구에서 심혈관 합병증의 임상 대리 마커에 대한 TZDs 의 효과를 조사했습니다. 피오글리타존 요법은 글리메피리드와 비교하여 감소 된 경동맥 IMT 와 관련이 있었으며,혈당 조절과는 독립적으로(31). 그러나 심혈관 결과 결과는 IMT 와 심혈관 결과 사이의 견고한 연관성이 없기 때문에 이러한 데이터에서 외삽 될 수 없습니다., 마찬가지로,감소의 속도에 스텐트 재협착으로 rosiglitazone 에(32)및 pioglitazone(33)에 의해 평가하는 관상 동맥 혈관 수 없는 결정적으로 해석에 있는 감소로는 심장 혈관 이벤트입니다. 상호 작용이 이 약과 조직 수선 반응의 사이트에 스텐트를 배치 및 관련성을 심장이벤트 추가 조사가 필요합니다.
피오글리타존 대 비교에서, Glimepiride 의 진행에 관상 동맥 경화증 환자에 있는 2 형 당뇨병(환경)연구,관상동맥 분류량에 의해 평가하는 관상 동맥 혈관내 초음파니다. 이 연구에서 pioglitazone 와 관련이 있었 0.16%감소%의 분류량에 비해 glimepiride,어디%의 분류 볼륨 증가했 0.73%(34). 유망하지만,이러한 발견은 명확한 유리한 임상 결과로 간주 될 수 없습니다.
최근 몇 년 동안의 데이터는 TZDs 의 심혈관 안전성에 대한 우려를 유발했습니다., Nissen 과 Wolski(35)의 메타 분석은 rosiglitazone 으로 치료받은 환자에서 mi 의 발생률이 증가했음을 입증했다. 통계적으로 유의하지는 않지만 심혈관 사망 증가 추세(P=0.06)가 우려의 원인입니다. Singh 등의 후속 메타 분석에서. (36),증가 된 MI 에 대한 데이터가 확인되었다. 그러나 심혈관 사망률에 대한 데이터는 재현되지 않았다.
의 효과 pioglitazone 에 임상 결과 조사에서 예상 pioglitAzone 임상 시험에서 혈관 이벤트(사전)연구(37)., 이 연구에서 피오글리타존은 확립 된 대 혈관 질환 환자에서 2 차 예방을 위해 검사되었다. 하지만 사후의 분석을 하는 이전의 경우 입증 중요한 위험의 감소 재발하는 경우,또는 급성 동맥 증후군(38),상당한 감소에서 심장 혈관 행사에서 입증되었습니다 본래 학습니다. 에서 최근의 메타 분석 무작위험,pioglitazone 와 관련이 있었 감소에서 모든 원인 사망했지만 아무 효과에 치명적이지 않은 관상 동맥 이벤트(39).,
α-글루코 억제제
을 억제하여 장 glucosidases α-글루코 억제제 결과에서 지연 탄수화물을 흡수하고 평평하게 하의 식당의 곡선. 에도 불구하고 일관성있는 결과에 향상된 혈당으로 이러한 에이전트,대부분의 연구는 증명에 영향을 지질 프로필,혈압,위험이 있습니다(9). STOP-NIDDM 연구에서 acarbose 치료는 mi 의 감소 된 비율과 관련이 있다고 주장되었다(40)., 그러나 이러한 발견은 연구 설계와 주로 포함 된 피험자의 수가 매우 적기 때문에 심오하게 의문을 제기했습니다. 따라서,α-글루코시다 제 억제제로 임상 종점을 검사하는 크고 잘 설계된 시험이 부족하다.
마지막으로,좋은 혈당 조절이 대 혈관 합병증 위험을 향상 시킨다는 명확한 증거는 없습니다. 에도 불구하고 많은 양의 데이터의 효과에 OHAs 에 다른 대사와 임상 대리 마커에 대한 증거 유리한 심장 혈관 임상 결과가 상대적으로 드물다., 그럼에도 불구하고 sulfonylureas 및 TZDs 와 같은 일부 OHAs 에 대한 심각한 안전 문제가 있습니다. 일반적으로 사용되는 OHAs 의 이점과 장애를 더 특성화하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.피>
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