経口血糖降下剤が心血管Mor患率または死亡率を低下させるという証拠はありますか？ いいえ

経口血糖降下剤および心血管臨床転帰：証拠はありますか？

経口血糖降下剤（OHAs）が大血管合併症の予防に寄与するという不確実性は、世界中の医師および患者による意思決定に影響を及ぼす。, この不確実性は、異なるクラスの医薬品の多様性、主に業界主催の臨床試験から得られる膨大な量の情報、および積極的なマーケティングなど、複数の要 Ｂｏｌｅｎらによる系統的レビューにおいて。 (7)、OHAsの216の調査は分析されました。 彼らは、心血管死亡率を低下させるOHAsの証拠は依然として決定的ではないと結論付けた。 我々の現在のレビューは、心血管リスク要因と異なるOHAsの臨床転帰に関する証拠の状態について説明します。,

スルホニル尿素

スルホニル尿素は、膵臓β細胞によるインスリン放出の誘導を介してそれらの活性を発揮する。 Β細胞膜上のスルホニル尿素受容体1（SUR1）に結合すると、これらのエージェントは、膜脱分極につながる隣接するカリウムATP依存性（KATP）チャネルの閉鎖を 原形質膜における電圧ゲートカルシウムチャネルのその後の開口部は、増加した細胞内カルシウム濃度とインスリン放出につながる（8）。,

強力な血糖降下剤であることに加えて、スルホニル尿素の使用は、この望ましくない副作用の有害な結果とともに、かなりの体重増加および肥 いくつかの研究では、脂質プロファイルのささやかな改善を示したが、スルホニル尿素療法による変化は、統計的有意性（に達しませんでした9）。 Charbonnelらによる研究では。 （10）、gliclazideの単独療法はLDLのレベルの5%の減少および14%52週のフォローアップにわたるトリグリセリドと関連付けられました。, Metformin療法に加えられたとき、gliclazideはLDL（3%）およびトリグリセリド（7%）のレベル（11）に対するマイナーな効果をもたらしました。 グリクラジドで観察された改善された脂質プロファイルは，ピオグリタゾン療法に比べて中等度であった。 この知見は、改善された脂質プロファイルがグリクラジドによるより良い血糖コントロールの反射のみであるという必然的な仮定を誘導した。 脂質プロファイルに対するメチグリニド療法の効果が異なる研究間で矛盾していることは注目に値する。

スルホニル尿素が血圧に正の影響を及ぼすという証拠はない。, それにもかかわらず、グリブリドによる52週間の治療は、収縮期血圧（のわずかな増加と関連していた12）。 マイナーな血圧低下（0.7mmHg収縮期および0.6mmHg拡張期）は、グリクラジド療法（13）に関連付けられていた。 しかし、グリクラジドの患者は、同じ研究でメトホルミンおよびピオグリタゾン療法と比較して、新たに診断された高血圧および既存の高血圧の増

マイクロアルブミン尿症に対するスルホニル尿素療法の効果を調べる研究は、相反する結果を明らかにした。, グリクラジド単独療法は、糖尿病の被験者（マイクロアルブミン尿症にプラスの効果を発揮することが実証された14）。 しかし、既存のメトホルミン療法に追加された場合、グリクラジドは、ある研究（14）では追加のrenoprotective利益を持っていなかったし、別の（11）でさえ有害な効果。

炎症性マーカーに対するスルホニル尿素の効果は矛盾しており、これらのエンドポイントを調べる研究は比較的小さく、その妥当性についての疑問を提起

スルホニル尿素療法時の心血管リスクの増加に関する懸念は、生理学的および臨床的データから生じる。, SUR1はβ細胞で発現しているが、SUR2AおよびSUR2Bはそれぞれ心筋細胞および平滑筋細胞で発現している。 心筋細胞におけるＫＡＴＰチャネルは，心臓虚血への適応において重要な機能を有する。 虚血状態では、KATPは開いたままにされ、筋弛緩、血管拡張、および酸素需要の減少を可能にする。 チャネルの薬理学的閉鎖では、心臓適応メカニズムが損なわれ、急性虚血に応答して筋肉細胞壊死およびより広範な心臓損傷が増加する。, すなわち、グリベンクラミドは、動物モデルにおける虚血に対する心筋細胞適応に有害な影響を及ぼすことが示された。 心筋細胞のbenzamidoの部分とSUR2A間の可能な相互作用はglibenclamideと関連している可能で不利な心臓でき事のための生理学的な説明を構成します。 しかしながら、グリベンクラミドは、動物モデルにおける虚血に対する心臓不整脈の減少率と関連していることも示された。,

1970年、大学グループ糖尿病プログラムは、プラセボおよびインスリン療法と比較して、トルブタミド投与群における心血管死亡率の有意な増加を示した（15）。 大学グループ糖尿病プログラムの結果は、無作為化エラー、非糖尿病患者の包含、およびコンプライアンスの悪さのために広く批判されました。 しかし、その後まもなく、他の臨床試験は、結果の同じタイプを示す公開されました：ダイエットのみ、またはインスリン療法（と比較して経口糖尿病抗治療療法で治療された糖尿病患者におけるMI後の生存者が少ない16）。, 最近の調査がより古世代のsulfonylureasとより新しい代理店の間の区別をしたが、benzamidoのグループを含んでいるglibenclamideの恐れはまだあります。 注目すべきは、グリベンクラミドとは異なり、トルブタミドはベンザミド群を欠いており、したがって、大学グループ糖尿病プログラムに記載されている死亡率の増加は、この部分とSUR2Aとの相互作用のみに起因するものではなかった。

UKPDSでは、メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法は、糖尿病関連死亡（ハザード比1.96）および致命的なMI（HR1.79）のリスク増加と関連していた（2）。, より最近のレトロスペクティブ集団ベースのコホート研究では、スルホニル尿素療法は、古いスルホニル尿素剤（クロルプロパミドまたはトルブタミド）で2.1時間、グリブリドなどの新しい薬で1.3時間と心血管死亡率の増加と関連していた（17）。 さらに、糖尿病における心血管リスクを制御する作用（ACCORD）研究では、集中的なグルコース制御は、低血糖事象および心血管死亡率の有意な増加と関連していた（18）。, この研究における死亡率の増加に対する異なるグルコース低下剤の寄与の亜分析は利用できないが、より高い低血糖率と心血管死亡率の増加との関連は避けられない。 これらの知見は、このクラスの薬物に関連する頻繁な低血糖事象を考慮して、スルホニル尿素が発揮する可能性のある有害な心血管作用に関する懸念を高める。,

メトホルミン

メトホルミンは、インスリンに対する末梢感受性を増加させながら、肝糖新生およびグリコーゲン分解を抑制することにより、血漿グルコースレベルを低下させる。 グルコースの新陳代謝に対するその有利な効果は体重増加、他の一般的なOHAs上の明確な利点と一緒に伴われません。 複数の無作為化比較試験は、糖尿病患者の血圧に対するメトホルミン療法の効果を検討した。 これらの研究の結果は、効果がないから拡張期血圧（13,19）に対する小さな正の効果に至るまで、一貫性がありませんでした。,

脂質プロファイルに対するメトホルミンの効果は良好である。 これは、大幅に血漿トリグリセリドレベル、改善されたグルコースレベル（に関連する結果を減少させる9）。 LDLのレベルの適度な減少はmetformin療法と示されました。 但し、29の試験の分析はmetformin(とのHDLのレベルの重要な上昇を示さなかった19)。 調査はまた糖尿病患者(のmicroalbuminuriaのmetforminの明確な利点を示さなかった14)。

アテローム性動脈硬化症に伴う全身性炎症に対するメトホルミンの効果が検討されている。, それが扱われた主題の減らされた酸化圧力そしてより低いc反応蛋白質のレベルと関連付けられるが、metformin療法は細い主題のTNF-αの高められた血しょうレベルをもたらしました。 注目すべきは、TNF-αレベルは、メトホルミン（で治療肥満被験者に変化しませんでした20）。 Metforminはまた糖尿病と関連しているendothelial機能障害および凝固の異常の肯定的な影響を出します。

心血管疾患の臨床的代理マーカーに対するメトホルミンの効果は、Matsumotoらによって取り上げられた。 (21)., 本研究では、メトホルミン療法は、頸動脈内膜-中膜厚（IMT）の弱毒化進行に関連付けられていた。 しかし、この研究の結果は、そのオープンラベルのデザインのために疑問であり、被験者の数は限られています。 さらに、IMTの進行と将来の心血管イベントとの関連の妥当性は完全には確認されていなかった。 SalonenおよびSalonen（22）による研究では、心血管イベントの増加は頸動脈IMTと有意に関連していなかった。 Ｂｏｔｓらによる別の研究では。,、IMTと心血管イベントとの関連は、他のリスク因子調整後に統計的有意性に達しなかった（23）。 これは、明らかにIMTに関連していた脳卒中の発生率とは対照的であった。

UKPDS試験は、糖尿病の被験者におけるメトホルミンによる改善された臨床転帰を実証した最初のものであった。 食事療法と共のMetforminの単独療法は太りすぎの患者の単独で慣習的な療法と比較されるMI率の39%の減少の心血管の結果を、改善しました(2)。, さらに、UKPDS試験後のモニタリング研究では、メトホルミン治療患者において33％のリスク低減が示された（7）。 プラスミノーゲン活性化剤阻害剤1レベルの低下によるインスリン感受性の増加および線維素溶解活性の増強は、良好な結果の説明が可能である（24）。,

それにもかかわらず、メトホルミンがスルホニル尿素と組み合わせて投与された同じ試験および補足試験からのデータの組み合わせ分析では、組み合わせ群（HR1.96）（2）における心血管死亡率の増加のために、心血管転帰に対するメトホルミンの効果は実証されなかった。

レトロスペクティブ集団ベースのコホート研究では、メトホルミンは心血管死亡率のわずかな減少と関連していた。 しかし、この変化は統計的有意性（17）に達しませんでした。, 一緒に与えられて、蓄積データは心血管の結果（25）に対するmetformin療法の可能で好ましい効果を示します;但し、付加的なデータはまだmetforminがかなり糖尿病患者の心血管のでき事そして心血管の死亡率を減らすことを証明するために必要です。

チアゾリジンジオン

チアゾリジンジオン（TZDs）は、転写因子ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）–γを活性化する。, 活性化すると、PPAR-γは、グルコースおよび脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節し、インスリン抵抗性の低下およびβ細胞機能の改善をもたらす。 Tzdは、体重増加、皮下脂肪の増加、および内臓脂肪組織（の可能な減少と関連している26）。 最も頻繁に使用される二つのTzd、ロシグリタゾンとピオグリタゾンは、脂質プロファイルに対する差動効果を有する。 ピオグリタゾンはトリグリセリドを低下させ、LDLに対する中性効果を伴うHDLレベルを増加させる。 ロシグリタゾンはHDLおよびLDLを増加させ、トリグリセリドレベルは変わらない（26,27）。, これらの結果が脂質低下剤を服用していない患者に記載されていることは注目に値する。 すでにスタチンで治療されていた患者の研究では、ロシグリタゾンからピオグリタゾンに切り替えると、トリグリセリドとLDLレベルが低下し、HDLは変わらなかった（28）。

チアゾリジンジオンは、プラセボおよび他のOHAsと比較して収縮期および拡張期血圧の両方を低下させることにより、高血圧に好ましい効果を発揮する（29）。, Ｔｚｄの血圧低下特性は、少なくとも部分的には、改善された内皮機能および血管反応性の回復に関連する。

単独療法として、組み合わせて、TZDsは、renoprotectiveプロパティと改善された内皮機能（示唆し、マイクロアルブミン尿を減少させる14）。

一般に、Tzdは、c反応性タンパク質およびTNF-αレベル（27）の減少、および治療された患者（30）におけるアディポネクチン血漿濃度の増加を伴う抗炎症特 Ｔｚｄｓはまた、プラークの安定性および線維素溶解活性に有益な効果を有するようである。,

いくつかの研究では、心血管合併症の臨床的代理マーカーに対するTZDsの効果を検討した。 ピオグリタゾン療法は、独立して血糖コントロール（から、グリメピリドと比較して頸動脈IMTの減少に関連付けられていた31）。 しかしながら、心血管転帰の結果は、ＩＭＴと心血管転帰との間に確かな関連がないため、これらのデータから外挿することはできない。, 同様に、冠状動脈造影によって査定されるrosiglitazone（32）およびpioglitazone（33）のステントの再狭窄の率の減少は心血管のでき事の減少として決定的に解釈することができ これらの薬物とステント配置部位における組織修復反応との相互作用および心臓事象との関連性については、さらなる調査が必要である。

ピオグリタゾンとピオグリタゾンの比較において

, 冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行に関するグリメピリド2型糖尿病（潜望鏡）研究を有する患者において、冠動脈アテローム量は、血管内冠動脈超音波 本研究では、ピオグリタゾンは、パーセントアテロームボリュームの0.16％の減少と関連付けられていたグリメピリド、パーセントアテロームボリュームが0.73％増加した（34） が期待できるが、これらの結果はできないと明確に良好な臨床成果といえます。

近年のデータは、TZDsの心血管安全性に関する懸念を誘発した。, NissenおよびWolski(35)によるメタ分析はrosiglitazoneと扱われる患者のMIの高められた発生を示しました。 統計的に有意ではないが、心血管死の増加傾向（P=0.06）が懸念の原因である。 Ｓｉｎｇｈらによるその後のメタ分析において、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ． (36)に示すように、MIの増加に関するデータが確認された。 しかし、心血管死亡率に関するデータは再現されなかった。

臨床転帰に対するピオグリタゾンの効果は、大血管イベント（積極的）研究（37）における前向きピオグリタゾン臨床試験で検討された。, 本研究では、確立された大血管疾患を有する患者における二次予防のためにピオグリタゾンを検討した。 以前のMIを有するサブグループの事後分析は、再発MI、または急性冠症候群（38）の有意なリスク低減を示したが、心血管イベントの有意な減少は、元の研究 ランダム化試験の最近のメタアナリシスでは、ピオグリタゾンは全原因死亡率の低下と関連していたが、致命的でない冠動脈事象には影響を及ぼさなかった(39)。,

α-グルコシダーゼ阻害剤

腸のグルコシダーゼを阻害することにより、α-グルコシダーゼ阻害剤は、遅延炭水化物吸収および食後のグルコース曲線の平 これらの薬剤による血糖改善に関する一貫した結果にもかかわらず、大部分の研究では脂質プロファイル、血圧、またはマイクロアルブミン尿症には影響がなかった(9)。 停止NIDDMの調査では、acarbose療法はMI（40）の減らされた率と関連付けられると主張されました。, しかし、これらの知見は、研究デザインのために深く疑問視され、主に非常に少数の被験者が含まれていました。 したがって、α-グルコシダーゼ阻害剤による臨床エンドポイントを調べる大規模でうまく設計された試験は欠けている。

最後に、良好な血糖コントロールが大血管合併症リスクを改善するという明確な証拠はない。 異なった新陳代謝および臨床代理マーカーに対するOHAsの効果の多量のデータにもかかわらず、好ましい心血管の臨床結果のための証拠は比較的疎です。, それにもかかわらず、スルホニル尿素およびTZDsのようなあるOHAsのための深刻な安全心配が、あります。 一般的に使用されるOHAsの利点および障害をさらに特徴付けるためには、さらなる研究が必要である。