Gibt es Hinweise darauf, dass orale hypoglykämische Mittel die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität senken? No

ORALE HYPOGLYKÄMISCHE MITTEL UND KARDIOVASKULÄRES KLINISCHES ERGEBNIS: GIBT ES BEWEISE?

Die Unsicherheit, dass orale hypoglykämische Mittel (OHAs) zur Vorbeugung von makrovaskulären Komplikationen beitragen, beeinflusst die Entscheidungsfindung von Ärzten und Patienten weltweit., Diese Unsicherheit ist ein direktes Ergebnis mehrerer Faktoren: Vielfalt der Medikamente aus verschiedenen Klassen, eine große Menge an Informationen, die größtenteils aus von der Industrie gesponserten klinischen Studien stammen, und aggressives Marketing. In einem systematischen review von Bolen et al. (7), 216 Studien von OHAs wurden analysiert. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Beweise für eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität durch OHAs immer noch nicht schlüssig sind. Unsere aktuelle Überprüfung beschreibt den Stand der Evidenz zu den kardiovaskulären Risikofaktoren und zum klinischen Ergebnis für verschiedene OHAs.,

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe üben ihre Aktivität durch Induktion der Insulinfreisetzung durch Pankreas-β-Zellen aus. Bei Bindung an Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (SUR1) auf der β-Zellmembran induzieren diese Mittel den Verschluss des benachbarten Kalium-ATP-abhängigen (KATP) Kanals, der zur Membrandepolarisation führt. Das anschließende Öffnen spannungsgesteuerter Calciumkanäle in der Plasmamembran führt zu erhöhten intrazellulären Calciumkonzentrationen und Insulinfreisetzung (8).,

Zusätzlich zu starken hypoglykämischen Wirkstoffen geht die Verwendung von Sulfonylharnstoffen mit einer erheblichen Gewichtszunahme und einer Verschlechterung der Fettleibigkeit einher, zusammen mit den nachteiligen Folgen dieser unerwünschten Nebenwirkung (8). Obwohl einige Studien eine bescheidene Verbesserung des Lipidprofils zeigten, erreichte die Veränderung bei der Sulfonylharnstofftherapie keine statistische Signifikanz (9). In der Studie von Charbonnel et al. (10) war die Gliclazid-Monotherapie über 52 Wochen hinweg mit einer 5% igen Senkung des LDL-Spiegels und 14% igen Triglyceriden verbunden., Bei Zugabe zur Metformintherapie hatte Gliclazid eine geringe Wirkung auf die LDL – (3%) und Triglycerid – (7%) Spiegel (11). Das mit Gliclazid beobachtete verbesserte Lipidprofil war im Vergleich zur Pioglitazontherapie in den beiden letzteren Studien bescheiden. Dieser Befund induzierte die unvermeidliche Annahme, dass ein verbessertes Lipidprofil nur eine Reflexion einer besseren glykämischen Kontrolle mit Gliclazid war. Es ist bemerkenswert, dass die Wirkung der Metiglinidtherapie auf das Lipidprofil in verschiedenen Studien inkonsistent war.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Sulfonylharnstoffe positive Auswirkungen auf den Blutdruck haben., Dennoch war eine 52-wöchige Behandlung mit Glyburid mit einem geringen Anstieg des systolischen Blutdrucks verbunden (12). Eine geringfügige Blutdrucksenkung (0,7 mmHg systolisch und 0,6 mmHg diastolisch) war mit der Gliclazid-Therapie assoziiert (13). Patienten unter Gliclazid hatten jedoch eine erhöhte Inzidenz von neu diagnostizierter Hypertonie und Exazerbation bestehender Hypertonie im Vergleich zur Metformin-und Pioglitazontherapie in derselben Studie.

Studien, die die Wirkung der Sulfonylharnstofftherapie auf Mikroalbuminurie untersuchten, zeigten widersprüchliche Ergebnisse., Es wurde gezeigt, dass die Gliclazid-Monotherapie bei Diabetikern eine positive Wirkung auf die Mikroalbuminurie ausübt (14). Bei Zugabe zur bestehenden Metformintherapie hatte Gliclazid jedoch in einer Studie (14) keinen zusätzlichen renoprotektiven Nutzen und in einer anderen sogar schädliche Wirkungen (11).

Die Auswirkungen von Sulfonylharnstoffen auf Entzündungsmarker sind widersprüchlich, und die Studien, die diese Endpunkte untersuchen, sind relativ gering und werfen Fragen nach ihrer Gültigkeit auf.

Bedenken hinsichtlich eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bei der Sulfonylharnstofftherapie gehen auf physiologische und klinische Daten zurück., Während SUR1 in β-Zellen exprimiert wird, werden SUR2A und SUR2B in Kardiomyozyten bzw. glatten Muskelzellen exprimiert. Der KATP-Kanal in Kardiomyozyten hat eine wichtige Funktion bei der Anpassung an Herzischämie. Bei ischämischen Zuständen wird das KATP offen gehalten, was Muskelentspannung, Gefäßerweiterung und reduzierten Sauerstoffbedarf ermöglicht. Bei pharmakologischem Verschluss des Kanals ist der Herzanpassungsmechanismus beeinträchtigt, was zu einer erhöhten Muskelzellnekrose und einer ausgedehnteren Herzschädigung als Reaktion auf akute Ischämie führt., Es wurde nämlich gezeigt, dass Glibenclamid in Tiermodellen schädliche Auswirkungen auf die Kardiomyozytenanpassung an Ischämie ausübt. Eine mögliche Wechselwirkung zwischen seinem Benzamido-Moiety und dem SUR2A in Kardiomyozyten stellt die physiologische Erklärung für mögliche unerwünschte kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit Glibenclamid dar. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass Glibenclamid in Tiermodellen mit reduzierten Raten von Herzrhythmusstörungen bei Ischämie assoziiert war.,

1970 zeigte das Diabetes-Programm der Universitätsgruppe einen signifikanten Anstieg der kardiovaskulären Mortalität in der mit Tolbutamid behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo – und Insulintherapie (15). Die Ergebnisse des Diabetes-Programms der Universitätsgruppe wurden aufgrund von Randomisierungsfehlern, der Einbeziehung nichtdiabetischer Patienten und der schlechten Compliance ausführlich kritisiert. Kurz danach wurden jedoch andere klinische Studien veröffentlicht, die die gleichen Ergebnisse zeigten: weniger Überlebende nach MI bei Diabetikern, die mit oraler Antidiabetika-Therapie im Vergleich zu nur Diät oder Insulintherapie behandelt wurden (16)., Obwohl neuere Studien einen Unterschied zwischen den Sulfonylharnstoffen der älteren Generation und den neueren Wirkstoffen machten, besteht immer noch die Angst vor Glibenclamid, das die Benzamido-Gruppe enthält. Bemerkenswert, im Gegensatz zu Glibenclamid fehlt Tolbutamid die Benzamido-Gruppe, und daher konnte die im Universitätsgruppendiabetesprogramm beschriebene erhöhte Mortalität nicht allein auf die Wechselwirkung zwischen dieser Sättigung und SUR2A zurückgeführt werden.

Bei den UKPDS war die Kombinationstherapie von Metformin und Sulfonylharnstoffen mit einem erhöhten Risiko für Diabetes-bedingten Tod (Hazard ratio 1,96) und tödlichen MI (HR 1,79) verbunden (2)., In einer neueren retrospektiven populationsbasierten Kohortenstudie war die Sulfonylharnstofftherapie mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei älteren Sulfonylharnstoffmitteln (Chlorpropamid oder Tolbutamid) von 2,1 HR und bei neueren Arzneimitteln wie Glyburid (17) assoziiert. Darüber hinaus war in der Studie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) eine intensive Glukosekontrolle mit einem signifikanten Anstieg der hypoglykämischen Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität verbunden (18)., Obwohl eine Subanalyse des Beitrags verschiedener glukosesenkender Mittel zur erhöhten Mortalität in dieser Studie nicht verfügbar ist, ist der Zusammenhang zwischen höheren Hypoglykämie-Raten und erhöhter kardiovaskulärer Mortalität unvermeidlich. Diese Ergebnisse erhöhen die Besorgnis über unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen, die Sulfonylharnstoffe ausüben können, angesichts der häufigen hypoglykämischen Ereignisse, die mit dieser Klasse von Arzneimitteln verbunden sind.,

Metformin

Metformin senkt den Plasmaglukosespiegel, indem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse in der Leber unterdrückt und gleichzeitig die periphere Insulinempfindlichkeit erhöht. Seine positiven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel gehen nicht mit einer Gewichtszunahme einher, ein klarer Vorteil gegenüber anderen häufig verwendeten OHAs. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien untersuchten die Wirkung der Metformintherapie auf den Blutdruck bei Diabetikern. Die Ergebnisse dieser Studien waren inkonsistent und reichten von keinem Effekt bis zu einem kleinen positiven Effekt auf den diastolischen Blutdruck (13,19).,

Die Wirkung von metformin auf das Lipidprofil günstig ist. Es reduziert signifikant die Triglyceridspiegel im Plasma, ein Ergebnis im Zusammenhang mit verbesserten Glukosespiegeln (9). Eine bescheidene Reduktion der LDL-Spiegel wurde mit Metformin-Therapie gezeigt. Die Analyse von 29 Studien konnte jedoch keine signifikante Erhöhung der HDL-Spiegel mit Metformin nachweisen (19). Studien konnten auch keinen eindeutigen Nutzen von Metformin für die Mikroalbuminurie bei Diabetikern nachweisen (14).

Die Wirkung von Metformin auf systemische Entzündungen, die mit Atherosklerose einhergehen, wurde untersucht., Obwohl es bei behandelten Probanden mit reduziertem oxidativem Stress und niedrigeren C-reaktiven Proteinspiegeln einhergeht, führte die Metformintherapie bei mageren Probanden zu erhöhten TNF-α-Plasmaspiegeln. Bemerkenswert ist, dass sich die TNF-α-Spiegel bei übergewichtigen Probanden, die mit Metformin behandelt wurden, nicht änderten (20). Metformin übt auch einen positiven Einfluss auf endotheliale Dysfunktion und Gerinnungsstörungen im Zusammenhang mit Diabetes aus.

Die Wirkung von metformin auf die klinische Surrogat-Marker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde behoben, indem Matsumoto et al. (21)., In dieser Studie war die Metformintherapie mit einem abgeschwächten Fortschreiten der Carotis-Intima-Media-Dicke (IMT) assoziiert. Die Ergebnisse dieser Studie sind jedoch aufgrund ihres offenen Designs und der begrenzten Anzahl von Probanden fraglich. Darüber hinaus wurde die Gültigkeit des Zusammenhangs zwischen der IMT-Progression und zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen nicht vollständig bestätigt. In der Studie von Salonen und Salonen (22) war der Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse nicht signifikant mit Carotis IMT verbunden. In einer anderen Studie von Bots et al., die Verbindung zwischen IMT und Herz-Kreislauf-Ereignisse nicht erreichen statistische Signifikanz nach weiteren Risikofaktor Anpassung (23). Dies stand im Gegensatz zu der Inzidenz von Schlaganfällen, die eindeutig mit IMT zusammenhing.

Die UKPDS-Studie zeigte als erste ein verbessertes klinisches Ergebnis mit Metformin bei Diabetikern. Die Metformin-Monotherapie in Verbindung mit einer Diät verbesserte das kardiovaskuläre Ergebnis mit einer Verringerung der MI-Raten um 39% im Vergleich zur konventionellen Therapie allein bei übergewichtigen Patienten (2)., Darüber hinaus zeigte die UKPDS-Überwachungsstudie nach der Studie eine Risikoreduktion von 33% bei den mit Metformin behandelten Patienten (7). Eine erhöhte Insulinsensitivität und eine erhöhte fibrinolytische Aktivität aufgrund einer Verringerung der Plasminogenaktivator-Inhibitor – 1-Spiegel sind mögliche Erklärungen für das günstige Ergebnis (24).,

Dennoch wurde in einer kombinierten Analyse der Daten aus derselben Studie und einer ergänzenden Studie, in der Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoffen verabreicht wurde, die Wirkung von Metformin auf kardiovaskuläre Ergebnisse aufgrund einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität in der Kombinationsgruppe nicht belegt (HR 1, 96) (2).

In einer retrospektiven bevölkerungsbasierten Kohortenstudie war Metformin mit einer leichten Abnahme der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Diese Änderung erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (17)., Zusammengenommen deuten akkumulierende Daten auf eine mögliche günstige Wirkung der Metformintherapie auf das kardiovaskuläre Ergebnis hin (25); Es sind jedoch noch zusätzliche Daten erforderlich, um nachzuweisen, dass Metformin kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität bei Diabetikern signifikant reduziert.

Thiazolidinedione

Thiazolidinedione (TZDs) aktivieren den Transkriptionsfaktor Peroxisomenproliferator–aktivierter Rezeptor (PPAR)-γ., Bei Aktivierung moduliert PPAR-γ die Expression von Genen, die am Glukose-und Fettstoffwechsel beteiligt sind, was zu einer verminderten Insulinresistenz und einer verbesserten β-Zellfunktion führt. Die TZDs sind mit Gewichtszunahme, Zunahme des Unterhautfetts und einer möglichen Abnahme des viszeralen Fettgewebes verbunden (26). Die beiden am häufigsten verwendeten TZDs, Rosiglitazon und Pioglitazon, haben unterschiedliche Auswirkungen auf das Lipidprofil. Pioglitazon senkt Triglyceride und erhöht HDL-Spiegel mit einer neutralen Wirkung auf LDL. Rosiglitazon erhöht HDL und LDL und lässt die Triglyceridspiegel unverändert (26,27)., Es ist bemerkenswert, dass diese Ergebnisse bei Patienten beschrieben wurden, bei denen keine Lipidsenker verwendet wurden. In einer Studie an Patienten, die bereits mit Statinen behandelt worden waren, führte der Wechsel von Rosiglitazon zu Pioglitazon zu reduzierten Triglyceriden und LDL-Spiegeln, wodurch HDL unverändert blieb (28).

Thiazolidindione wirken sich günstig auf den Bluthochdruck aus, indem sie im Vergleich zu Placebo und anderen OHAs sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck senken (29)., Die blutdrucksenkenden Eigenschaften von TZDs hängen zumindest teilweise mit einer verbesserten Endothelfunktion und der Wiederherstellung der vaskulären Reaktivität zusammen.

Als Monotherapie und in Kombination reduzieren TZDs die Mikroalbuminurie, was auf renoprotektive Eigenschaften und eine verbesserte Endothelfunktion hindeutet (14).

Im Allgemeinen zeigen TZDs entzündungshemmende Eigenschaften mit einer Verringerung der C-reaktiven Protein-und TNF-α-Spiegel (27) und einer erhöhten Adiponektinplasmakonzentration bei behandelten Patienten (30). Die TZDs scheinen auch positive Auswirkungen auf die Plaquestabilität und die fibrinolytische Aktivität zu haben.,

Mehrere Studien untersuchten die Wirkung von TZDs auf klinische Ersatzmarker kardiovaskulärer Komplikationen. Die Pioglitazon-Therapie war im Vergleich zu Glimepirid unabhängig von der Blutzuckerkontrolle mit einer reduzierten Carotis-IMT assoziiert (31). Kardiovaskuläre Ergebnisse können jedoch nicht aus diesen Daten extrapoliert werden, da kein solider Zusammenhang zwischen IMT und kardiovaskulärem Ergebnis besteht., Ebenso kann die durch Koronarangiographie bewertete Verringerung der Stent-Restenose-Rate mit Rosiglitazon (32) und Pioglitazon (33) nicht schlüssig als Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse interpretiert werden. Die Wechselwirkung zwischen diesen Arzneimitteln und der Gewebereparaturreaktion an der Stelle der Stentplatzierung und ihre Relevanz für kardiale Ereignisse bedarf weiterer Untersuchungen.

Im Vergleich von Pioglitazon vs., Glimepirid auf Progression der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (Periskop) Studie, koronare Atherom Volumen wurde durch intravaskuläre koronare Ultraschall beurteilt. In dieser Studie war Pioglitazon mit einer Abnahme des prozentualen Atheromvolumens um 0,16% assoziiert, verglichen mit Glimepirid, wobei das prozentuale Atheromvolumen um 0,73% erhöht wurde (34). Obwohl vielversprechend, konnten diese Ergebnisse nicht als eindeutig günstige klinische Ergebnisse angesehen werden.

Daten aus den letzten Jahren lösten Besorgnis über die kardiovaskuläre Sicherheit von TZDs aus., Die Metaanalyse von Nissen und Wolski (35) zeigte eine erhöhte Inzidenz von MI bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden. Obwohl statistisch nicht signifikant, ist ein Trend zu einem erhöhten kardiovaskulären Tod (P = 0, 06) Anlass zur Sorge. In einer nachfolgenden Metaanalyse von Singh et al. (36) wurden die Daten zu einem erhöhten MI bestätigt. Die Daten zur kardiovaskulären Mortalität wurden jedoch nicht reproduziert.

Die Wirkung von Pioglitazon auf das klinische Ergebnis wurde in der prospektiven klinischen Studie zu Pioglitazon bei makrovaskulären Ereignissen (proaktiv) untersucht (37)., In dieser Studie wurde Pioglitazon zur Sekundärprävention bei Patienten mit nachgewiesener makrovaskulärer Erkrankung untersucht. Obwohl die Post-hoc-Analyse der Untergruppe mit vorherigem MI eine signifikante Risikoreduktion von rezidivierendem MI oder akutem Koronarsyndrom zeigte (38), wurde in der ursprünglichen Studie keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse randomisierter Studien war Pioglitazon mit einer Verringerung der Gesamtmortalität assoziiert, hatte jedoch keinen Einfluss auf nichtnatale Koronarereignisse (39).,

α-Glucosidase-Inhibitoren

Durch die Hemmung von intestinalen Glucosidasen führen α-Glucosidase-Inhibitoren zu einer verzögerten Kohlenhydratabsorption und Abflachung der postprandialen Glukosekurve. Trotz konsistenter Ergebnisse bei verbesserter Glykämie mit diesen Wirkstoffen zeigten die meisten Studien keinen Einfluss auf das Lipidprofil, den Blutdruck oder die Mikroalbuminurie (9). In der STOP-NIDDM-Studie wurde behauptet, dass die Acarbose-Therapie mit verminderten MI-Raten assoziiert ist (40)., Jedoch, diese Ergebnisse waren grundlegend in Frage gestellt, da der Studie, design und vor allem die sehr kleinen Anzahl von Personen enthalten. Daher fehlen große und gut durchdachte Studien zur Untersuchung klinischer Endpunkte mit α-Glucosidase-Inhibitoren.

Schließlich gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass eine gute glykämische Kontrolle das makrovaskuläre Komplikationsrisiko verbessert. Trotz der großen Datenmenge zu den Auswirkungen von OHAs auf verschiedene metabolische und klinische Surrogatmarker sind die Beweise für ein günstiges kardiovaskuläres klinisches Ergebnis relativ spärlich., Dennoch gibt es ernsthafte Sicherheitsbedenken für einige OHAs, wie Sulfonylharnstoffe und TZDs. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Vorteile und Beeinträchtigungen der häufig verwendeten OHAs weiter zu charakterisieren.