onko näyttöä siitä, että suun kautta otettavat diabeteslääkkeet vähentävät kardiovaskulaarista sairastuvuutta tai kuolleisuutta? Ei

oraaliset diabeteslääkkeet ja kardiovaskulaariset kliiniset tulokset: onko näyttöä?

epävarmuus, että suun diabeteslääke (OHAs) ehkäistä makrovaskulaarisia komplikaatioita vaikuttaa päätöksentekoon lääkärit ja potilaat ympäri maailmaa., Tämä epävarmuus on suora tulos useita tekijöitä: monimuotoisuus lääkkeet eri luokkiin, valtava määrä tietoa, joka on suurelta osin peräisin teollisuuden rahoittama kliinisissä tutkimuksissa, ja aggressiivinen markkinointi. In a systematic review by Bolen et al. (7), 216 tutkimusta OHAs analysoitiin. He päättelivät, että todisteet sydän-ja verisuonikuolleisuuden vähentämisestä eivät ole vieläkään vakuuttavia. Tämänhetkinen tarkastelumme kuvaa todisteiden tilaa sydän-ja verisuonitautien riskitekijöistä ja kliinisestä tuloksesta eri OHAs-potilailla.,

Sulfonyyliureat

Sulfonyyliureat käyttää niiden toiminnan kautta induktio insuliinin vapautumista haiman β-soluja. Kun sitova sulfonyyliurean reseptori 1 (SUR1) on β-solujen kalvossa, nämä aineet aiheuttaa sulkeminen viereisen kaliumia ATP-riippuvaiset (KATP) kanava johtava kalvo depolarisaatio. Myöhemmin avaaminen jänniteherkkiin kalsiumkanaviin solukalvon johtaa lisääntynyt solunsisäinen kalsiumpitoisuus ja insuliinin vapautumista (8).,

sen lisäksi, että voimakas diabeteslääke, käyttö sulfonyyliureat on mukana huomattava painonnousu ja pahentaa lihavuutta, yhdessä haitallisia seurauksia haittavaikutus (8). Vaikka joissakin tutkimuksissa lipidiprofiili parani hieman, sulfonyyliurea-hoidon muutos ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (9). Tutkimuksessa Charbonnel et al. (10), gliklatsidi-monoterapiaan on liittynyt 5% LDL tasot ja 14% triglyseridit yli 52 viikon seuranta., Metformiinihoitoon lisättynä gliklatsidilla oli vähäinen vaikutus LDL: n (3%) ja triglyseridin (7%) pitoisuuksiin (11). Gliklatsidilla havaittu lipidiprofiilin paraneminen oli vähäistä verrattuna pioglitatsonihoitoon kahdessa jälkimmäisessä tutkimuksessa. Tämä havainto indusoi väistämättömän oletuksen, että parantunut lipidiprofiili oli pelkästään heijastus paremmasta gliklatsidin glykeemisestä kontrollista. On huomionarvoista, että metiglinidihoidon vaikutus lipidiprofiiliin on ollut epäjohdonmukainen eri tutkimuksissa.

sulfonyyliureoiden ei ole osoitettu vaikuttavan positiivisesti verenpaineeseen., Kuitenkin, 52 viikon hoidon glyburide liittyi pieni kasvu systolinen verenpaine (12). Vähäinen verenpaineen lasku (0.7 mmHg systolinen ja 0,6 mmHg diastolinen) liittyi gliclazide hoidon (13). Kuitenkin potilaiden gliclazide oli lisääntynyt ilmaantuvuus on äskettäin diagnosoitu verenpainetauti ja pahenemista verenpainetauti, verrattuna metformiinin ja pioglitatsonin hoito samassa tutkimuksessa.

tutkimukset, joissa tutkittiin sulfonyyliurean vaikutusta mikroalbuminuriaan, osoittivat ristiriitaisia tuloksia., Gliklatsidimonoterapialla osoitettiin olevan positiivinen vaikutus mikroalbuminuriaan diabeetikoilla (14). Kuitenkin, kun lisätään nykyisiin metformiinihoitoon, gliklatsidi ei ollut muita renoprotective hyötyä tutkimuksessa (14) ja jopa haitallisia vaikutuksia, toisessa (11).

sulfonyyliureoiden vaikutukset tulehdusmarkkereihin ovat ristiriitaisia, ja näitä päätepisteitä tutkivat tutkimukset ovat suhteellisen pieniä, mikä herättää kysymyksiä niiden pätevyydestä.

huoli suurentuneesta kardiovaskulaarisesta riskistä sulfonyyliurea-hoidon aikana on peräisin fysiologisista ja kliinisistä tiedoista., Kun SUR1 on ilmaistu β-soluja, SUR2A ja SUR2B ilmaistaan sydänlihassolujen ja sileän lihaksen soluja, vastaavasti. Että KATP-kanavan sydänlihassolujen on tärkeä tehtävä sen mukauttaminen sydämen iskemia. Iskeeminen olosuhteissa, KATP pidetään auki, jolloin lihasten rentoutumista, verisuonten laajentuma, ja vähentää hapenkulutusta. On farmakologinen sulkeminen kanavan, sydämen sopeutumisen mekanismi on heikentynyt, mikä lisää lihassolujen nekroosia ja laajempi sydämen vaurioita vastauksena akuutti iskemia., Glibenklamidilla osoitettiin olevan haitallisia vaikutuksia kardiomyosyyttien sopeutumiseen iskemiaan eläinmalleissa. Mahdollinen vuorovaikutus sen benzamido komponenttina ja SUR2A sydänlihassolujen on fysiologinen selitys mahdollisia haitallisia sydämen liittyviä tapahtumia glibenklamidi. Kuitenkin osoitettiin myös, että glibenklamidi liittyi iskemian vähentyneisiin sydämen rytmihäiriöihin eläinmalleissa.,

Vuonna 1970, Yliopiston Ryhmä Diabetes Program osoitettu merkittävästi sydän-ja verisuonitautien kuolleisuus tolbutamidia-hoitoa saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkettä ja insuliinia hoito (15). Yliopiston Ryhmä Diabetes Ohjelman tulokset olivat laajasti kritisoitu, koska satunnaistaminen virheet, sisällyttäminen nondiabetic potilailla, ja huono noudattaminen. Kuitenkin, pian sen jälkeen, muita kliinisiä tutkimuksia julkaistiin osoittaa samantyyppisiä tuloksia: vähemmän eloonjääneitä jälkeen MI diabeetikoilla, joita hoidettiin suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä hoito verrattuna ruokavaliota vain, tai insuliinin terapia (16)., Vaikka viimeaikaiset tutkimukset teki eron vanhemman sukupolven sulfonyyliureat ja uudet tekijät, pelko glibenklamidi, joka sisältää benzamido ryhmä on edelleen olemassa. Huomionarvoista, toisin kuin glibenklamidin, tolbutamidin puuttuu benzamido ryhmä, ja siten lisääntynyt kuolleisuus on kuvattu Yliopiston Ryhmä Diabetes Program voinut johtua vuorovaikutuksen tämä komponenttina ja SUR2A yksin.

Vuonna UKPDS, yhdistelmähoitoa metformiinin ja sulfonyyliurean oli liittynyt lisääntynyt riski sairastua diabetekseen liittyvän kuoleman (riskisuhde 1,96) ja fataali SYDÄNINFARKTI (HR-1.79) (2)., Enemmän viime retrospektiivinen väestöpohjainen kohortti tutkimus, hoidon sulfonyyliurean oli liittyy lisääntynyt kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin 2.1 HR vanhemmille sulfonyyliurean aineet (chlorpropamide tai tolbutamidi) ja 1.3 uudemmat lääkkeet kuten glyburidi (17). Lisäksi, Action Control Kardiovaskulaarista Riskiä Diabetes (ACCORD) tutkimus, intensiivinen glukoositasapainon liittyi merkittävä kasvu hypoglycemic tapahtumia ja kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin (18)., Vaikka subanalysis osuus eri verensokeria alentavien aineiden lisääntynyt kuolleisuus tässä tutkimuksessa ei ole käytettävissä, yhdistyksen korkeampia hypoglykemia ja lisääntynyt kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin on väistämätöntä. Nämä havainnot lisäävät huolensa kielteisiä kardiovaskulaarisia vaikutuksia, että sulfonyyliureat voi käyttää, kun otetaan huomioon usein hypoglycemic tapahtumia, jotka liittyvät tämän luokan huumeita.,

Metformiinin

Metformiini alentaa plasman glukoosipitoisuutta estämällä maksan glukoneogeneesiä ja glykogenolyysiä lisätä samalla perifeerinen insuliiniherkkyys. Sen suotuisia vaikutuksia sokeriaineenvaihduntaan eivät ole mukana painonnousu, selkeä etu verrattuna muiden yleisesti käytetty OHAs. Useissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tutkittiin metformiinihoidon vaikutusta verenpaineeseen diabeetikoilla. Näiden tutkimusten tulokset olivat ristiriitaisia, aina ei vaikutusta pieni myönteinen vaikutus diastolinen verenpaine (13,19).,

metformiinin vaikutus lipidiprofiiliin on suotuisa. Se vähentää merkittävästi plasman triglyseridipitoisuus, seurauksena liittyviä parantaa glukoosin tasot (9). METFORMIINIHOIDOLLA osoitettiin Vähäinen LDL-pitoisuuden lasku. 29 tutkimuksen analyysi ei kuitenkaan osoittanut merkitsevää HDL-pitoisuuden nousua metformiinilla (19). Tutkimukset eivät myöskään osoittaneet metformiinin selkeää hyötyä mikroalbuminuriasta diabeetikoilla (14).

metformiinin vaikutusta ateroskleroosiin liittyvään systeemiseen tulehdukseen on tutkittu., Vaikka se on ensisijaisesti vähentää oksidatiivista stressiä ja alentaa C-reaktiivisen proteiinin tasot käsitellään aiheita, metformiinihoitoon johti plasman TNF-α lean-aiheista. Huomionarvoista on, että TNF-α-tasot eivät muuttuneet ylipainoisilla koehenkilöillä, joita hoidettiin metformiinilla (20). Metformiinilla on myös positiivinen vaikutus diabetekseen liittyviin endoteelin toimintahäiriöihin ja hyytymishäiriöihin.

Matsumoto et al. (21)., Tässä tutkimuksessa metformiinihoitoon liittyi kaulavaltimon intima-median paksuuden (IMT) heikentynyttä etenemistä. Tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin kyseenalaisia sen avoimen muotoilun ja siihen sisältyvien aiheiden vähäisen määrän vuoksi. IMT: n etenemisen ja tulevien sydän-ja verisuonitapahtumien välisen yhteyden pätevyyttä ei myöskään täysin vahvistettu. Salosen ja Salosen (22) tutkimuksessa sydän-ja verisuonitapahtumien lisääntyminen ei liittynyt merkitsevästi kaulavaltimon IMT: hen. Toisessa tutkimuksessa botit et al.,, IMT: n ja kardiovaskulaaristen tapahtumien välinen yhteys ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä muiden riskitekijöiden muutosten jälkeen (23). Tämä oli vastoin aivohalvauksen esiintyvyyttä, joka liittyi selvästi IMT: hen.

UKPDS oikeudenkäynti oli ensimmäinen, joka osoittaa parantunut kliininen tulos metformiinin kanssa diabeetikoille. Metformiini monoterapiana yhdessä ruokavalio paransi sydän-tulos, jossa on 39% vähennys MI hinnat, verrattuna tavanomaiseen hoitoon yksin ylipainoisille potilaille (2)., Lisäksi UKPDS post-oikeudenkäynti seuranta tutkimus osoitti 33% riskin vähentäminen metformiinia saaneilla potilailla (7). Lisätä insuliiniherkkyyttä ja parantaa fibrinolyyttinen aktiivisuus johtuu vähentäminen plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori 1 tasot ovat mahdollisia selityksiä suotuisa tulos (24).,

Kuitenkin, yhdistetty analyysi tietoja samaan oikeudenkäyntiin ja täydentävä tutkimus, jossa metformiinia annettiin yhdessä sulfonyyliureoiden vaikutus metformiinilla on sydän-tuloksia ei perusteltu, koska lisääntynyt kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin yhdistelmä ryhmän (HR 1.96) (2).

retrospektiivisessä populaatiopohjaisessa kohorttitutkimuksessa metformiiniin liittyi Vähäinen kardiovaskulaarikuolleisuuden väheneminen. Muutos ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitystä (17)., Koska yhdessä kertyvät tiedot osoittavat, mahdollinen suotuisa vaikutus metformiinihoitoon sydän-tulokset (25); kuitenkin lisää tietoa tarvitaan vielä todistaa, että metformiini vähentää merkitsevästi sydän-ja verisuonitapahtumien ja sydän-kuolleisuus diabeetikoilla.

Tiatsolidiinidionien

– Sekoite (TZDs) aktivointi transkriptio tekijä, peroksisomiproliferaattorin aktivoitu reseptorien (PPAR)-γ., Aktivoituessaan PPAR-γ muuttaa glukoosi – ja lipidimetaboliaan osallistuvien geenien ilmentymistä, mikä johtaa insuliiniresistenssin vähenemiseen ja β-solujen toiminnan paranemiseen. TZDs: ään liittyy painonnousua, ihonalaisen rasvan lisääntymistä ja sisäelinten rasvakudoksen mahdollista vähenemistä (26). Kaksi yleisimmin käytetty TZDs, rosiglitatsoni ja pioglitatsoni, on ero vaikutukset rasva-profiili. Pioglitatsoni alentaa triglyseridiarvoja ja nostaa HDL-pitoisuutta, mikä vaikuttaa LDL: ään neutraalisti. Rosiglitatsoni lisää HDL: ää ja LDL: ää, jolloin triglyseridiarvot pysyvät ennallaan (26,27)., On huomionarvoista, että nämä tulokset on kuvattu potilailla, jotka eivät käyttäneet lipidipitoisuutta alentavia aineita. Tutkimuksessa potilaat, jotka oli jo käsitelty statiinit, siirtyminen rosiglitatsonia pioglitatsonia johti vähentää triglyseridien ja LDL-tasoja, tekee HDL ennallaan (28).

– Sekoite käyttää suotuisat vaikutukset verenpainetauti alentamalla sekä systolinen ja diastolinen verenpaine, kun verrattiin lumelääkkeeseen ja muihin OHAs (29)., TZDs: n verenpainetta alentavat ominaisuudet liittyvät ainakin osittain endoteelitoiminnan paranemiseen ja verisuonten reaktiivisuuden palautumiseen.

monoterapiana ja yhdessä, TZDs vähentää mikroalbuminuria, mikä viittaa siihen, renoprotective ominaisuuksia ja parantaa endoteelin toimintaan (14).

yleensä, TZDs osoittaa anti-inflammatorisia ominaisuuksia, vähentää C-reaktiivisen proteiinin ja TNF-α-tasoa (27), ja lisääntynyt adiponektiini plasman pitoisuudet potilailla (30). TZDs: llä näyttää olevan myös hyödyllisiä vaikutuksia plakin stabiilisuuteen ja fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen.,

useissa tutkimuksissa tutkittiin TZDs: n vaikutusta kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kliinisiin sijaissynnyttäjiin. Pioglitatsoni hoito oli yhteydessä alentuneeseen kaulavaltimon IMT verrattuna glimepiridiin, riippumatta glukoositasapainon (31). Kardiovaskulaarisia tuloksia ei kuitenkaan voida ekstrapoloida näistä tiedoista, koska IMT: n ja kardiovaskulaaristen tulosten välillä ei ole kiinteää yhteyttä., Samoin alennus stentin restenoosin rosiglitatsonilla (32) ja pioglitatsonin (33) arvioi sepelvaltimoiden varjoainekuvaus voi olla kiistatta tulkita siten vähentää sydän-tapahtumia. Vuorovaikutus näiden lääkkeiden ja kudosten korjaamiseen reaktio pistoskohdassa stentin ja sen merkitys sydämen tapahtumia tarvitsee lisätutkimuksia.

pioglitatsonin vs., Glimepiridi sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemisestä tyypin 2 diabetesta (PERISCOPE) sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa sepelvaltimoiden aterooman tilavuus arvioitiin intravaskulaarisella sepelvaltimoiden ultraäänitutkimuksella. Tässä tutkimuksessa pioglitatsoniin liittyi 0,16%: n lasku aterooman tilavuusprosentissa verrattuna glimepiridiin, jossa aterooman tilavuusprosenttia lisättiin 0,73%: lla (34). Vaikka lupaavia, näitä tuloksia ei voitu pitää selvästi edullisin kliiniset tulokset.

viime vuosien tiedot aiheuttivat huolta TZDs: n kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta., Nissenin ja Wolskin (35) meta-analyysi osoitti MI: n lisääntyneen ROSIGLITATSONIHOITOA saaneilla potilailla. Vaikka se ei ole tilastollisesti merkitsevää, sydän-ja verisuonitautikuolemien lisääntyminen (P = 0,06) on huolestuttavaa. Seuraavassa meta-analyysissä, jonka Singh et al. (36), TIEDOT lisääntyneestä sydäninfarktista vahvistettiin. Kardiovaskulaarista kuolleisuutta koskevia tietoja ei kuitenkaan toistettu.

pioglitatsonin vaikutusta kliiniseen tulokseen tutkittiin prospektiivisessa Pioglitatsonitutkimuksessa (PROactive) (37)., Tässä tutkimuksessa pioglitatsonia tutkittiin sekundaarisessa ehkäisyssä potilailla, joilla oli todettu makrovaskulaarinen sairaus. Vaikka post-hoc analyysi alakonsernin aiempien MI osoitti merkittävän riskin vähentäminen, uusiutuva SYDÄNINFARKTI tai akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (38), ei vähentää merkittävästi sydän-ja verisuonitapahtumien oli osoittanut alkuperäisessä tutkimuksessa. Tuoreessa meta-analyysi satunnaistetuissa tutkimuksissa pioglitatsonia liittyvät kanssa vähennys kuolleisuusriskiä mutta ei ollut vaikutusta kuolemaan sydäntapahtumia (39).,

α-Glukosidaasin estäjät

estämällä suoliston glucosidases, α-glukosidaasin estäjät johtaa viivästynyt hiilihydraattien imeytymistä ja madaltumista aterianjälkeistä glukoosi-käyrä. Huolimatta johdonmukaisia tuloksia parantunut glycemia näiden aineiden kanssa, suurin osa tutkimuksista ei osoittanut mitään vaikutusta veren rasva -, verenpaine-tai mikroalbuminuria (9). STOP-NIDDM-tutkimuksessa akarboosi-hoitoon väitettiin liittyvän MI: n vähenemistä (40)., Nämä havainnot kuitenkin kyseenalaistettiin perinpohjaisesti tutkimuksen suunnittelun ja lähinnä hyvin pienen koehenkilöiden määrän vuoksi. Näin ollen suuret ja hyvin suunnitellut tutkimukset, joissa tutkitaan α-glukosidaasin estäjien kliinisiä päätepisteitä, puuttuvat.

Lopulta, ei ole selvää näyttöä siitä, että hyvän hoitotasapainon parantaa makrovaskulaarisia komplikaatioita riski. Vaikka suuri määrä tietoja vaikutuksista OHAs eri aineenvaihdunnan ja kliinisen surrogate markers, todisteita suotuisa sydän-kliininen tulos on suhteellisen harva., Joidenkin Oha: iden, kuten sulfonyyliureoiden ja TZD: iden, turvallisuushuolet ovat kuitenkin vakavia. Lisätutkimuksia tarvitaan yleisesti käytettyjen OHAs-yhdisteiden hyötyjen ja arvonalentumisten tarkentamiseksi.