orale antidiabetica en cardiovasculaire klinische uitkomst: IS er bewijs?
de onzekerheid dat orale antidiabetica (Oha ‘ s) bijdragen aan de preventie van macrovasculaire complicaties beïnvloedt de besluitvorming door artsen en patiënten wereldwijd., Deze onzekerheid is een direct gevolg van meerdere factoren: diversiteit van geneesmiddelen uit verschillende klassen, een enorme hoeveelheid informatie die grotendeels is afgeleid van de industrie-gesponsorde klinische proeven, en agressieve marketing. In een systematische review door Bolen et al. (7), 216 studies van OHAs werden geanalyseerd. Zij concludeerden dat het bewijs van OHAs die cardiovasculaire mortaliteit vermindert nog steeds niet overtuigend is. Onze huidige review beschrijft de status van bewijs over de cardiovasculaire risicofactoren en over de klinische uitkomst voor verschillende OHAs.,
sulfonylureumderivaten
sulfonylureumderivaten oefenen hun activiteit uit door inductie van insulineafgifte Door β-cellen in de pancreas. Na binding aan sulfonylureumreceptor 1 (SUR1) op het β-celmembraan, induceren deze middelen sluiting van het aangrenzende kaliumatp-afhankelijke (KATP) kanaal, wat leidt tot membraandepolarisatie. Daarna openen van spanningsgesloten calciumkanalen in het plasmamembraan leidt tot verhoogde intracellulaire calciumconcentraties en insulineafgifte (8).,
naast krachtige hypoglycemische middelen gaat het gebruik van sulfonylureumderivaten gepaard met aanzienlijke gewichtstoename en verergerende obesitas, samen met de nadelige gevolgen van deze ongewenste bijwerking (8). Hoewel sommige studies een bescheiden verbetering van het lipidenprofiel aantoonden, bereikte de verandering met sulfonylureumtherapie geen statistische significantie (9). In de studie van Charbonnel et al. (10) werd gliclazide monotherapie geassocieerd met een verlaging van 5% in LDL-spiegels en 14% in triglyceriden gedurende 52 weken follow-up., Wanneer gliclazide aan de behandeling met metformine werd toegevoegd, had het een gering effect op de LDL – (3%) en triglyceride – (7%) spiegels (11). Het verbeterde lipidenprofiel dat werd waargenomen met gliclazide was bescheiden vergeleken met pioglitazone-therapie in de laatste twee studies. Deze bevinding veroorzaakte de onvermijdelijke aanname dat het verbeterde lipidenprofiel uitsluitend een weerspiegeling was van een betere glycemische controle met gliclazide. Het is opmerkelijk dat het effect van de behandeling met metiglinide op het lipidenprofiel in verschillende studies inconsistent is geweest.
Er zijn geen aanwijzingen dat sulfonylureumderivaten een positief effect hebben op de bloeddruk., Niettemin ging een 52 weken durende behandeling met glyburide gepaard met een kleine toename van de systolische bloeddruk (12). Een geringe bloeddrukdaling (0,7 mmHg systolisch en 0,6 mmHg diastolisch) werd in verband gebracht met de behandeling met gliclazide (13). Patiënten op gliclazide hadden echter een verhoogde incidentie van nieuw gediagnosticeerde hypertensie en exacerbatie van bestaande hypertensie, vergeleken met behandeling met metformine en pioglitazon in dezelfde studie.
Studies naar het effect van sulfonylureumtherapie op microalbuminurie toonden tegenstrijdige resultaten aan., Gliclazide monotherapie bleek een positief effect te hebben op microalbuminurie bij diabetespatiënten (14). Wanneer gliclazide werd toegevoegd aan een bestaande metforminetherapie, had het in één studie (14) echter geen extra renoprotectief voordeel en in een andere studie zelfs schadelijke effecten (11).
de effecten van sulfonylureumderivaten op ontstekingsmarkers zijn tegenstrijdig en de studies waarin deze eindpunten worden onderzocht zijn relatief klein, waardoor vragen rijzen over de geldigheid ervan.de bezorgdheid over een verhoogd cardiovasculair risico bij behandeling met sulfonylureumderivaten komt voort uit fysiologische en klinische gegevens., Terwijl SUR1 wordt uitgedrukt in β-cellen, worden SUR2A en SUR2B uitgedrukt in respectievelijk cardiomyocyten en gladde spiercellen. Het KATP-kanaal in cardiomyocytes heeft een belangrijke functie in zijn aanpassing aan cardiale ischemie. In ischemische omstandigheden, wordt de KATP open gehouden, waardoor spierontspanning, vasculaire dilatatie, en verminderde zuurstofbehoefte. Op farmacologische sluiting van het kanaal, is het cardiale aanpassingsmechanisme verminderd, leidend tot verhoogde necrose van de spiercel en uitgebreidere hartschade in reactie op scherpe ischemie., Namelijk, glibenclamide werd getoond om schadelijke gevolgen op cardiomyocyte aanpassing aan ischemie in dierlijke modellen uit te oefenen. Een mogelijke interactie tussen het benzamido-deel en het SUR2A in cardiomyocyten vormt de fysiologische verklaring voor mogelijke cardiale bijwerkingen gerelateerd aan glibenclamide. Er werd echter ook aangetoond dat glibenclamide in diermodellen in verband werd gebracht met een verlaagd aantal hartritmestoornissen bij ischemie.,
in 1970 vertoonde het diabetesprogramma van de Universitaire groep een significante stijging van de cardiovasculaire mortaliteit in de met tolbutamide behandelde groep in vergelijking met placebo en insulinetherapie (15). De resultaten van het diabetesprogramma van de Universitaire groep werden uitgebreid bekritiseerd vanwege randomisatiefouten, het opnemen van niet-diabetische patiënten en slechte naleving. Kort daarna werden echter andere klinische studies gepubliceerd met dezelfde resultaten: minder overlevenden na MI bij diabetespatiënten die werden behandeld met orale antidiabetica in vergelijking met alleen dieet of insulinetherapie (16)., Hoewel in recente studies een onderscheid werd gemaakt tussen de sulfonylureumderivaten van de oudere generatie en de nieuwere middelen, bestaat de angst voor glibenclamide die de benzamidogroep bevat nog steeds. In tegenstelling tot glibenclamide mist tolbutamide de benzamidogroep en daarom kon de verhoogde mortaliteit die in het diabetesprogramma van de Universitaire groep werd beschreven, niet worden toegeschreven aan de interactie tussen deze groep en SUR2A alleen.
in de UKPDS werd combinatietherapie van metformine en sulfonylureumderivaten geassocieerd met een verhoogd risico op diabetesgerelateerd overlijden (hazard ratio 1,96) en fataal MI (HR 1,79) (2)., In een meer recente retrospectieve populatie-gebaseerde cohortstudie werd sulfonylureumtherapie geassocieerd met een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit met een 2,1 uur voor oudere sulfonylureummiddelen (chloorpropamide of tolbutamide) en 1,3 uur voor nieuwere geneesmiddelen zoals glyburide (17). Bovendien werd in het Accord-onderzoek (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) intensieve glucosecontrole geassocieerd met een significante toename van hypoglycemische voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit (18)., Hoewel subanalyse van de bijdrage van verschillende glucoseverlagende middelen aan de verhoogde mortaliteit in deze studie niet beschikbaar is, is de associatie van hogere percentages hypoglykemie en verhoogde cardiovasculaire mortaliteit onvermijdelijk. Deze bevindingen vergroten de bezorgdheid met betrekking tot de cardiovasculaire bijwerkingen die sulfonylureumderivaten kunnen uitoefenen, gezien de frequente hypoglycemische bijwerkingen die geassocieerd worden met deze klasse van geneesmiddelen.,
metformine
metformine verlaagt de plasmaglucosespiegels door onderdrukking van de hepatische gluconeogenese en glycogenolyse, terwijl de perifere gevoeligheid voor insuline toeneemt. De gunstige effecten op het glucosemetabolisme gaan niet gepaard met gewichtstoename, een duidelijk voordeel ten opzichte van andere veelgebruikte Oha ‘ s. In meerdere gerandomiseerde gecontroleerde studies werd het effect van metforminetherapie op de bloeddruk bij diabetespatiënten onderzocht. De resultaten van deze onderzoeken waren inconsistent, variërend van geen effect tot een klein positief effect op de diastolische bloeddruk (13,19).,
het effect van metformine op het lipidenprofiel is gunstig. Het verlaagt significant de plasma triglyceridespiegels, een resultaat gerelateerd aan verbeterde glucosespiegels (9). Bij behandeling met metformine werd een geringe verlaging van de LDL-spiegels aangetoond. Uit analyse van 29 onderzoeken bleek echter geen significante verhoging van de HDL-spiegels met metformine (19). Studies toonden evenmin een duidelijk voordeel aan van metformine op microalbuminurie bij diabetespatiënten (14).
het effect van metformine op systemische ontsteking die gepaard gaat met atherosclerose is onderzocht., Hoewel het in verband wordt gebracht met verminderde oxidatieve stress en lagere C-reactieve eiwitspiegels bij behandelde proefpersonen, leidde behandeling met metformine tot verhoogde plasmaspiegels van TNF-α bij lean proefpersonen. Opmerkelijk is dat de TNF-α-spiegels niet veranderden bij patiënten met obesitas die werden behandeld met metformine (20). Metformine heeft ook een positieve invloed op endotheliale dysfunctie en stollingsafwijkingen gerelateerd aan diabetes.
Het effect van metformine op klinische surrogaatmarkers van cardiovasculaire aandoeningen werd behandeld door Matsumoto et al. (21)., In dit onderzoek werd behandeling met metformine geassocieerd met verzwakte progressie van de carotis intima-media dikte (IMT). De resultaten van deze studie zijn echter twijfelachtig vanwege de open-label opzet en het beperkte aantal proefpersonen. Bovendien werd de geldigheid van het verband tussen IMT-progressie en toekomstige cardiovasculaire voorvallen niet volledig bevestigd. In de studie met Salonen en Salonen (22) was de toename van cardiovasculaire voorvallen niet significant gerelateerd aan carotis IMT. In een andere studie door Bots et al., het verband tussen IMT en cardiovasculaire voorvallen bereikte geen statistische significantie na andere risicofactoren (23). Dit in tegenstelling tot de incidentie van beroerte die duidelijk gerelateerd was aan IMT.
het UKPDS-onderzoek toonde als eerste een verbeterd klinisch resultaat aan met metformine bij diabetici. Metformine monotherapie in combinatie met een dieet verbeterde het cardiovasculaire resultaat met een 39% daling van het aantal MI ‘ s, vergeleken met conventionele therapie alleen bij patiënten met overgewicht (2)., Bovendien toonde de UKPDS post-trial monitoring studie 33% risicoreductie aan bij de met metformine behandelde patiënten (7). Verhoogde insulinegevoeligheid en verhoogde fibrinolytische activiteit als gevolg van verlaging van plasminogeen activator inhibitor 1 niveaus zijn mogelijke verklaringen voor het gunstige resultaat (24).,
in een gecombineerde analyse van de gegevens van dezelfde studie en een aanvullende studie waarin metformine in combinatie met sulfonylureumderivaten werd gegeven, werd het effect van metformine op cardiovasculaire uitkomsten echter niet onderbouwd, vanwege de verhoogde cardiovasculaire mortaliteit in de combinatiegroep (HR 1,96) (2).
in een retrospectieve populatie-gebaseerde cohortstudie werd metformine geassocieerd met een lichte daling van cardiovasculaire mortaliteit. Deze verandering werd echter niet statistisch significant (17)., Wanneer gelijktijdig gegeven, wijzen accumulerende gegevens op een mogelijk gunstig effect van metforminetherapie op het cardiovasculaire resultaat (25); er zijn echter nog steeds aanvullende gegevens nodig om aan te tonen dat metformine cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit bij diabetespatiënten significant vermindert.
thiazolidinedionen
thiazolidinedionen (TZDs) activeren de transcriptiefactor peroxisoom proliferator–activated receptor (PPAR)-γ., Na activering moduleert PPAR-γ de expressie van genen die betrokken zijn bij glucose-en lipidemetabolisme, wat leidt tot verminderde insulineresistentie en verbeterde β-celfunctie. De TZDs worden geassocieerd met gewichtstoename, toename van onderhuids vet en een mogelijke afname van visceraal vetweefsel (26). De twee meest gebruikte TZD ‘ s, rosiglitazon en pioglitazon, hebben een differentieel effect op het lipidenprofiel. Pioglitazon verlaagt de triglyceriden en verhoogt de HDL-spiegels met een neutraal effect op LDL. Rosiglitazon verhoogt HDL en LDL, waardoor de triglyceridespiegels onveranderd blijven (26,27)., Het is opmerkelijk dat deze resultaten werden beschreven bij patiënten die geen lipidenverlagende middelen gebruikten. In een onderzoek bij patiënten die reeds met statines waren behandeld, resulteerde het overschakelen van rosiglitazon op pioglitazon in verlaagde triglyceriden-en LDL-spiegels, waardoor HDL onveranderd bleef (28).
thiazolidinedionen hebben gunstige effecten op hypertensie door zowel de systolische als de diastolische bloeddruk te verlagen in vergelijking met placebo en andere OHAs (29)., De bloeddrukverlagende eigenschappen van TZDs zijn ten minste gedeeltelijk gerelateerd aan verbeterde endotheliale functie en herstel van vasculaire reactiviteit.
als monotherapie en in combinatie verminderen TZD ‘ s microalbuminurie, wat wijst op renoprotectieve eigenschappen en een verbeterde endotheliale functie (14).
over het algemeen vertonen TZD ‘ s ontstekingsremmende kenmerken, met een vermindering van de c-Reactieve proteïne-en TNF-α-spiegels (27) en verhoogde adiponectineplasmaconcentraties bij behandelde patiënten (30). De TZD ‘ s lijken ook gunstige effecten te hebben op de stabiliteit van plaque en fibrinolytische activiteit.,
verschillende studies onderzochten het effect van TZD ‘ s op klinische surrogaatmarkers van cardiovasculaire complicaties. Behandeling met pioglitazon werd geassocieerd met een verminderde carotis IMT vergeleken met glimepiride, onafhankelijk van de glycemische controle (31). Cardiovasculaire uitkomsten kunnen echter niet worden geëxtrapoleerd uit deze gegevens vanwege het ontbreken van een solide verband tussen IMT en cardiovasculaire uitkomst., Evenzo kan de verlaging van de snelheid van stentrestenose met rosiglitazon (32) en pioglitazon (33), beoordeeld aan de hand van coronaire angiografie, niet overtuigend worden geïnterpreteerd als een verlaging van cardiovasculaire voorvallen. De interactie tussen deze geneesmiddelen en de weefselherstelreactie op de plaats van plaatsing van de stent en de relevantie ervan voor cardiale gebeurtenissen moeten verder worden onderzocht.
in de vergelijking van pioglitazon vs., Glimepiride op progressie van coronaire atherosclerose bij patiënten met type 2 Diabetes (periscoop) studie, werd het volume van coronaire atheromen beoordeeld door middel van intravasculaire coronaire echografie. In deze studie werd pioglitazon geassocieerd met een daling van 0,16% in het percentage atheroomvolume, vergeleken met glimepiride, waarbij het percentage atheroomvolume met 0,73% was toegenomen (34). Hoewel veelbelovend, konden deze bevindingen niet worden beschouwd als duidelijke gunstige klinische resultaten.
gegevens van de afgelopen jaren veroorzaakten bezorgdheid over de cardiovasculaire veiligheid van TZDs., De meta-analyse door Nissen en Wolski (35) toonde een verhoogde incidentie van MI aan bij patiënten die behandeld werden met rosiglitazon. Hoewel niet statistisch significant, is een trend van toegenomen cardiovasculaire sterfte (P = 0,06) een reden tot bezorgdheid. In een latere meta-analyse door Singh et al. (36), werden de gegevens over verhoogde MI bevestigd. De gegevens over cardiovasculaire mortaliteit werden echter niet gereproduceerd.
het effect van pioglitazon op de klinische uitkomst werd onderzocht in de prospectieve klinische studie met pioglitazon bij macrovasculaire voorvallen (proactieve studie) (37)., In deze studie werd pioglitazon onderzocht op secundaire preventie bij patiënten met een vastgestelde macrovasculaire aandoening. Hoewel een post-hocanalyse van de subgroep met eerder MI een significante risicoreductie van recidiverend MI of acuut coronair syndroom (38) liet zien, werd in het oorspronkelijke onderzoek geen significante afname van cardiovasculaire voorvallen aangetoond. In een recente meta-analyse van gerandomiseerde studies werd pioglitazon geassocieerd met een vermindering van mortaliteit ongeacht de oorzaak, maar had het geen effect op niet-fatale coronaire voorvallen (39).,
α-glucosidaseremmers
door remming van intestinale glucosidasen resulteren α-glucosidaseremmers in vertraagde koolhydraatabsorptie en afvlakking van de postprandiale glucosecurve. Ondanks consistente resultaten op verbeterde glycemie met deze middelen, toonden de meeste studies geen effect op lipidenprofiel, bloeddruk of microalbuminurie aan (9). In het STOP-NIDDM-onderzoek werd beweerd dat acarbose-therapie gepaard ging met een verlaagd aantal MI (40)., Deze bevindingen werden echter diep in twijfel getrokken vanwege de opzet van het onderzoek en vooral vanwege het zeer kleine aantal proefpersonen. Daarom ontbreken grote en goed opgezette studies waarin de klinische eindpunten met α-glucosidaseremmers worden onderzocht.
ten slotte is er geen duidelijk bewijs dat een goede glycemische controle het risico op macrovasculaire complicaties verbetert. Ondanks de grote hoeveelheid gegevens over de effecten van OHAs op verschillende metabole en klinische surrogaatmarkers, is het bewijs voor gunstige cardiovasculaire klinische uitkomst relatief schaars., Toch zijn er ernstige veiligheidsrisico ‘ s voor sommige OHAs, zoals sulfonylureumderivaten en TZDs. Aanvullende studies zijn nodig om de voordelen en beperkingen van de veelgebruikte OHAs verder te karakteriseren.
Leave a Reply