¿hay evidencia de que los agentes hipoglucemiantes orales reducen la morbilidad o mortalidad Cardiovascular? No

agentes hipoglucemiantes orales y desenlace clínico CARDIOVASCULAR: ¿hay evidencia?

la incertidumbre de que los agentes hipoglucemiantes orales (Aho) contribuyan a la prevención de las complicaciones macrovasculares afecta la toma de decisiones por parte de médicos y pacientes de todo el mundo., Esta incertidumbre es el resultado directo de múltiples factores: la diversidad de medicamentos de diferentes clases, una gran cantidad de información que se deriva en gran medida de los ensayos clínicos patrocinados por la industria, y la comercialización agresiva. En una revisión sistemática de Bolen et al. (7), se analizaron 216 estudios de Aho. Concluyeron que la evidencia de que el Aho reduce la mortalidad cardiovascular aún no es concluyente. Nuestra revisión actual describe el estado de la evidencia sobre los factores de riesgo cardiovascular y sobre el resultado clínico de los diferentes Aho.,

sulfonilureas

sulfonilureas ejercen su actividad a través de la inducción de la liberación de insulina por las células β pancreáticas. Al unirse al receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) en la membrana celular β, estos agentes inducen el cierre del canal adyacente dependiente de ATP de potasio (KATP) que conduce a la despolarización de la membrana. La posterior apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana plasmática conduce a un aumento de las concentraciones intracelulares de calcio y a la liberación de insulina (8).,

además de ser potentes agentes hipoglucemiantes, el uso de sulfonilureas se acompaña de un considerable aumento de peso y empeoramiento de la obesidad, junto con las consecuencias adversas de este efecto secundario indeseable (8). Aunque algunos estudios demostraron una mejoría modesta en el perfil lipídico, el cambio con el tratamiento con sulfonilurea no alcanzó significación estadística (9). En el estudio de Charbonnel et al. (10), La monoterapia con gliclazida se asoció con una reducción del 5% en los niveles de LDL y del 14% en los triglicéridos durante 52 semanas de seguimiento., Cuando se añadió al tratamiento con metformina, la gliclazida tuvo un efecto menor sobre los niveles de LDL (3%) y triglicéridos (7%) (11). La mejora del perfil lipídico observada con gliclazida fue modesta en comparación con el tratamiento con pioglitazona en los dos últimos estudios. Este hallazgo indujo la suposición inevitable de que la mejora del perfil lipídico era únicamente un reflejo de un mejor control glucémico con gliclazida. Cabe destacar que el efecto del tratamiento con metiglinida sobre el perfil lipídico ha sido inconsistente entre los diferentes estudios.

no hay evidencia de que las sulfonilureas tengan efectos positivos sobre la presión arterial., Sin embargo, un tratamiento de 52 semanas con gliburida se asoció con un pequeño aumento de la presión arterial sistólica (12). La reducción menor de la presión arterial (0,7 mmHg sistólica y 0,6 mmHg diastólica) se asoció con el tratamiento con gliclazida (13). Sin embargo, los pacientes tratados con gliclazida presentaron un aumento de la incidencia de hipertensión de nuevo diagnóstico y exacerbación de la hipertensión existente, en comparación con el tratamiento con metformina y pioglitazona en el mismo estudio.

Los estudios que examinaron el efecto de la terapia con sulfonilurea en la microalbuminuria revelaron resultados contradictorios., Se demostró que la gliclazida en monoterapia ejerce un efecto positivo sobre la microalbuminuria en sujetos diabéticos (14). Sin embargo, cuando se añadió al tratamiento existente con metformina, la gliclazida no tuvo ningún beneficio renoprotector adicional en un estudio (14) e incluso efectos perjudiciales en otro (11).

los efectos de las sulfonilureas sobre los marcadores inflamatorios son contradictorios, y los estudios que examinan estos puntos finales son relativamente pequeños, lo que plantea preguntas sobre su validez.

Las preocupaciones sobre el aumento del riesgo cardiovascular tras la terapia con sulfonilurea se originan en datos fisiológicos y clínicos., Mientras que SUR1 se expresa en las células β, SUR2A y SUR2B se expresan en cardiomiocitos y células de músculo liso, respectivamente. El canal KATP en los cardiomiocitos tiene una función importante en su adaptación a la isquemia cardíaca. En condiciones isquémicas, el KATP se mantiene abierto, lo que permite la relajación muscular, la dilatación vascular y la reducción de la demanda de oxígeno. En el cierre farmacológico del canal, el mecanismo de adaptación cardíaca está deteriorado, lo que lleva a un aumento de la necrosis de las células musculares y un daño cardíaco más extenso en respuesta a la isquemia aguda., Es decir, se demostró que la glibenclamida ejerce efectos perjudiciales en la adaptación de los cardiomiocitos a la isquemia en modelos animales. Una posible interacción entre su fracción benzamido y el SUR2A en cardiomiocitos constituye la explicación fisiológica para posibles eventos cardíacos adversos relacionados con la glibenclamida. Sin embargo, también se demostró que la glibenclamida se asoció con tasas reducidas de arritmias cardíacas en isquemia en modelos animales.,

en 1970, el programa de Diabetes del Grupo Universitario demostró un aumento significativo de la mortalidad cardiovascular en el grupo tratado con tolbutamida en comparación con el placebo y la terapia con insulina (15). Los resultados del Programa de Diabetes del Grupo Universitario fueron ampliamente criticados debido a errores de aleatorización, la inclusión de pacientes no diabéticos y el mal cumplimiento. Sin embargo, poco después, se publicaron otros ensayos clínicos que mostraron el mismo tipo de resultados: menos sobrevivientes después de IM en pacientes diabéticos tratados con terapia antidiabética oral en comparación con solo dieta o terapia con insulina (16)., Aunque los estudios recientes hicieron una distinción entre las sulfonilureas de la generación más vieja y los agentes más nuevos, el miedo de GLIBENCLAMIDA que contiene el grupo del benzamido todavía existe. Cabe destacar que, a diferencia de la glibenclamida, la tolbutamida carece del grupo benzamido, por lo que el aumento de la mortalidad descrito en el programa de Diabetes del Grupo Universitario no puede atribuirse únicamente a la interacción entre este grupo y SUR2A.

en la UKPDS, la terapia combinada de metformina y sulfonilureas se asoció con un aumento del riesgo de muerte relacionada con la diabetes (hazard ratio 1,96) y un infarto de miocardio mortal (HR 1,79) (2)., En un estudio de cohortes retrospectivo más reciente basado en la población, la terapia con sulfonilurea se relacionó con un aumento de la mortalidad cardiovascular con 2,1 HR para sulfonilurea más antigua (clorpropamida o tolbutamida) y 1,3 para fármacos más nuevos como la gliburida (17). Además, en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el control intensivo de la glucosa se asoció con un aumento significativo de los eventos hipoglucémicos y la mortalidad cardiovascular (18)., Aunque no se dispone de un subanálisis de la contribución de diferentes agentes hipoglucemiantes al aumento de la mortalidad en este estudio, la Asociación de mayores tasas de hipoglucemia y aumento de la mortalidad cardiovascular es inevitable. Estos hallazgos aumentan la preocupación por los efectos adversos cardiovasculares que las sulfonilureas pueden ejercer, considerando los frecuentes eventos hipoglucémicos asociados a esta clase de fármacos.,

metformina

La metformina reduce los niveles plasmáticos de glucosa suprimiendo la gluconeogénesis hepática y la glucogenólisis, al tiempo que aumenta la sensibilidad periférica a la insulina. Sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa no se acompañan de aumento de peso, una clara ventaja sobre otros Aho de uso común. En múltiples ensayos controlados aleatorizados se examinó el efecto del tratamiento con metformina sobre la presión arterial en pacientes diabéticos. Los resultados de estos estudios fueron inconsistentes, variando desde la ausencia de efecto hasta un pequeño efecto positivo sobre la presión arterial diastólica (13,19).,

el efecto de la metformina sobre el perfil lipídico es favorable. Reduce significativamente los niveles plasmáticos de triglicéridos, un resultado relacionado con la mejora de los niveles de glucosa (9). Se demostró una reducción modesta de los niveles de LDL con el tratamiento con metformina. Sin embargo, el análisis de 29 ensayos no demostró una elevación significativa de los niveles de HDL con metformina (19). Los estudios tampoco demostraron un beneficio claro de metformina sobre la microalbuminuria en pacientes diabéticos (14).

se ha examinado el efecto de la metformina sobre la inflamación sistémica que acompaña a la aterosclerosis., Aunque se asocia con una reducción del estrés oxidativo y menores niveles de proteína C reactiva en los sujetos tratados, el tratamiento con metformina produjo un aumento de los niveles plasmáticos de TNF-α en los sujetos magros. Cabe destacar que los niveles de TNF-α no cambiaron en sujetos obesos tratados con metformina (20). La metformina también ejerce una influencia positiva sobre la disfunción endotelial y las anomalías de la coagulación relacionadas con la diabetes.

El efecto de la metformina sobre los marcadores indirectos clínicos de enfermedad cardiovascular fue abordado por Matsumoto et al. (21)., En este estudio, el tratamiento con metformina se asoció con una progresión atenuada del grosor íntima-media (IMT) de la carótida. Sin embargo, los resultados de este estudio son cuestionables debido a su diseño abierto y al número limitado de sujetos incluidos. Además, la validez de la asociación entre la progresión de la EIM y los eventos cardiovasculares futuros no se confirmó completamente. En el estudio de Salonen y Salonen (22), El aumento de los eventos cardiovasculares no se relacionó significativamente con la EIM carotídea. En otro estudio realizado por Bots et al.,, la asociación entre la EIM y los eventos cardiovasculares no alcanzó significación estadística después de otro ajuste del factor de riesgo (23). Esto contrastó con la incidencia de ictus que estaba claramente relacionada con la EIM.

el ensayo UKPDS fue el PRIMERO en demostrar una mejora del resultado clínico con metformina en sujetos diabéticos. La metformina en monoterapia junto con la dieta mejoró el resultado cardiovascular con una reducción del 39% en las tasas de IM, en comparación con la terapia convencional en monoterapia en pacientes con sobrepeso (2)., Además, el estudio de seguimiento post-ensayo del UKPDS demostró una reducción del riesgo del 33% en los pacientes tratados con metformina (7). El aumento de la sensibilidad a la insulina y el aumento de la actividad fibrinolítica debido a la reducción de los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno 1 son posibles explicaciones para el resultado favorable (24).,

sin embargo, en un análisis combinado de los datos del mismo ensayo y de un ensayo complementario en el que se administró metformina en combinación con sulfonilureas, no se demostró el efecto de la metformina sobre los resultados cardiovasculares, debido al aumento de la mortalidad cardiovascular en el grupo de combinación (HR 1,96) (2).

en un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población, la metformina se asoció con una ligera disminución de la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, este cambio no alcanzó significación estadística (17)., Si se administran juntos, los datos acumulados indican un posible efecto favorable del tratamiento con metformina sobre el desenlace cardiovascular (25); sin embargo, aún se necesitan datos adicionales para demostrar que la metformina reduce significativamente los eventos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos.

Tiazolidindionas

Las Tiazolidindionas (TZDs) activan el receptor activado por el proliferador de peroxisomas del factor de transcripción (PPAR)–γ., Tras la activación, PPAR-γ modula la expresión de los genes que están involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos que conduce a la disminución de la resistencia a la insulina y la mejora de la función de las células β. Los TZD están asociados con el aumento de peso, el aumento de la grasa subcutánea y una posible disminución del tejido adiposo visceral (26). Las dos TZD más utilizadas, rosiglitazona y pioglitazona, tienen efectos diferenciales sobre el perfil lipídico. La pioglitazona reduce los triglicéridos y aumenta los niveles de HDL con un efecto neutro sobre las LDL. Rosiglitazona aumenta el HDL y el LDL, dejando los niveles de triglicéridos inalterados (26,27)., Cabe destacar que estos resultados se describieron en pacientes que no estaban en tratamiento con agentes hipolipemiantes. En un estudio en pacientes que ya habían sido tratados con estatinas, el cambio de rosiglitazona a pioglitazona produjo una reducción de los triglicéridos y de los niveles de LDL, lo que hizo que el HDL permaneciera inalterado (28).

Las Tiazolidindionas ejercen efectos favorables sobre la hipertensión al disminuir la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con el placebo y con otros Aho (29)., Las propiedades de reducción de la presión arterial de TZDs están al menos en parte relacionadas con la mejora de la función endotelial y la restauración de la reactividad vascular.

como monoterapia y en combinación, Los TZD reducen la microalbuminuria, sugiriendo propiedades renoprotectoras y una mejora de la función endotelial (14).

en general, los TZD muestran características antiinflamatorias, con reducción de los niveles de proteína C reactiva y TNF-α (27), y aumento de las concentraciones plasmáticas de adiponectina en los pacientes tratados (30). Los TZD también parecen tener efectos beneficiosos sobre la estabilidad de la placa y la actividad fibrinolítica.,

varios estudios examinaron el efecto de TZDs sobre marcadores sustitutos clínicos de complicaciones cardiovasculares. El tratamiento con pioglitazona se asoció con un TMI carotídeo reducido en comparación con glimepirida, independientemente del control glucémico (31). Sin embargo, los resultados cardiovasculares no pueden extrapolarse a partir de estos datos debido a la falta de una asociación sólida entre la EIM y el resultado cardiovascular., Asimismo, la reducción de la tasa de reestenosis del stent con rosiglitazona (32) y pioglitazona (33) evaluada mediante coronariografía no puede interpretarse de manera concluyente como una reducción de los eventos cardiovasculares. La interacción entre estos fármacos y la reacción de reparación tisular en el lugar de la colocación del stent y su relevancia para los eventos cardíacos requiere una mayor investigación.

En la Comparación de la Pioglitazona vs, Glimepirida en el estudio de progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con Diabetes tipo 2 (periscopio), el volumen del ateroma coronario se evaluó mediante ecografía coronaria intravascular. En este estudio, la pioglitazona se asoció con una disminución del 0,16% en el porcentaje de volumen de ateroma, en comparación con la glimepirida, donde el porcentaje de volumen de ateroma aumentó en un 0,73% (34). Aunque prometedores, estos hallazgos no pueden considerarse resultados clínicos claramente favorables.

Los datos de los últimos años indujeron preocupación con respecto a la seguridad cardiovascular de los TZDs., El metanálisis de Nissen y Wolski (35) demostró un aumento de la incidencia de IM en pacientes tratados con rosiglitazona. Aunque no es estadísticamente significativo, una tendencia de aumento de la muerte cardiovascular (P = 0,06) es motivo de preocupación. En un metaanálisis posterior realizado por Singh et al. (36), se confirmaron los datos sobre el aumento del IM. Sin embargo, no se reprodujeron los datos sobre mortalidad cardiovascular.

el efecto de pioglitazona sobre el resultado clínico se examinó en el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares (PROactive) (37)., En este estudio, se examinó la prevención secundaria de la pioglitazona en pacientes con enfermedad macrovascular establecida. Aunque el análisis post hoc del subgrupo con IM previo demostró una reducción significativa del riesgo de IM recurrente o síndrome coronario agudo (38), no se demostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares En el estudio original. En un metaanálisis reciente de ensayos aleatorizados, la pioglitazona se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa, pero no tuvo efecto sobre los eventos coronarios no mortales (39).,

inhibidores de la α-glucosidasa

al inhibir las glucosidasas intestinales, los inhibidores de la α-glucosidasa retrasan la absorción de carbohidratos y aplanan la curva de glucosa posprandial. A pesar de los resultados consistentes en la mejora de la glucemia con estos agentes, la mayoría de los estudios no demostraron ningún efecto sobre el perfil lipídico, la presión arterial o la microalbuminuria (9). En el estudio STOP-DMNID, se alegó que el tratamiento con acarbosa estaba asociado con una disminución de las tasas de IM (40)., Sin embargo, estos hallazgos fueron profundamente cuestionados debido al diseño del estudio y principalmente al número muy pequeño de sujetos incluidos. Por lo tanto, faltan ensayos grandes y bien diseñados que examinen los puntos finales clínicos con inhibidores de la α-glucosidasa.

finalmente, no hay evidencia clara de que un buen control glucémico mejore el riesgo de complicaciones macrovasculares. A pesar de la gran cantidad de datos sobre los efectos del aho en diferentes marcadores sustitutivos metabólicos y clínicos, la evidencia de un resultado clínico cardiovascular favorable es relativamente escasa., Sin embargo, hay serias preocupaciones de seguridad para algunos OHAs, como las sulfonilureas y TZDs. Se necesitan estudios adicionales para caracterizar mejor los beneficios y las deficiencias de los Aho de uso común.