perorální hypoglykemická činidla a kardiovaskulární klinický výsledek: existují důkazy?
nejistota, která perorálních antidiabetik (Pad), přispívají k prevenci makrovaskulární komplikace ovlivňuje rozhodování lékařů a pacientů po celém světě., Tato nejistota je přímý důsledek více faktorů: rozmanitost léků z různých tříd, obrovské množství informací, které je do značné míry odvozen z odvětví klinické studie, a agresivní marketing. V systematickém přezkumu Bolen et al. (7) bylo analyzováno 216 studií OHAs. Došli k závěru, že důkazy o snížení kardiovaskulární úmrtnosti OHAs jsou stále neprůkazné. Náš současný přehled popisuje stav důkazů o kardiovaskulárních rizikových faktorech a o klinickém výsledku pro různé OHAs.,
sulfonylmočoviny
sulfonylmočoviny působí indukcí uvolňování inzulínu pankreatickými β-buňkami. Po vazbě na sulfonylmočoviny receptor 1 (SUR1) na β-buněčné membrány, tyto látky vyvolat uzavření přilehlých draslíku ATP-dependentní (KATP) kanálů vede k depolarizace. Následné otevření napěťových vápníkových kanálů v plazmatické membráně vede ke zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku a uvolňování inzulínu (8).,
kromě toho, že silný antidiabetik, použití sulfonylmočovin je doprovázen značné zvýšení tělesné hmotnosti a zhoršení obezity, spolu s nepříznivými důsledky, že tento nežádoucí vedlejší efekt (8). Ačkoli některé studie prokázaly mírné zlepšení lipidového profilu, změna terapie sulfonylmočovinou nedosáhla statistické významnosti (9). Ve studii Charbonnel et al. (10) monoterapie gliclazidem byla spojena s 5% snížením hladin LDL a 14% triglyceridů během sledování 52 týdnů., Při přidání do léčby metforminem měl gliclazid menší účinek na hladiny LDL (3%) a triglyceridů (7%) (11). Zlepšený lipidový profil pozorovaný u gliclazidu byl ve srovnání s léčbou pioglitazonem v posledních dvou studiích skromný. Toto zjištění vyvolalo nevyhnutelný předpoklad, že zlepšený lipidový profil byl pouze odrazem lepší glykemické kontroly gliclazidem. Je pozoruhodné, že účinek léčby metiglinidem na lipidový profil byl v různých studiích nekonzistentní.
neexistují žádné důkazy o tom, že sulfonylmočoviny mají pozitivní účinky na krevní tlak., Nicméně 52týdenní léčba glyburidem byla spojena s malým zvýšením systolického krevního tlaku (12). Menší snížení krevního tlaku (0, 7 mmHg systolický a 0, 6 mmHg diastolický) bylo spojeno s léčbou gliclazidem (13). Pacienti s gliclazidem však měli ve stejné studii zvýšený výskyt nově diagnostikované hypertenze a exacerbace stávající hypertenze ve srovnání s léčbou metforminem a pioglitazonem.
studie zkoumající účinek léčby sulfonylmočovinou na mikroalbuminurie odhalily konfliktní výsledky., Bylo prokázáno, že monoterapie gliclazidem má pozitivní vliv na mikroalbuminurie u diabetických subjektů (14). Po přidání do stávající léčby metforminem však gliclazid neměl v jedné studii (14) žádný další renoprotektivní přínos a dokonce ani škodlivé účinky v jiné (11).
účinky sulfonylmočovin na zánětlivé markery jsou protichůdné, a studie zkoumající tyto koncové body jsou poměrně malé, což vyvolává otázky o jejich platnosti.
obavy ze zvýšeného kardiovaskulárního rizika při léčbě sulfonylmočovinou pocházejí z fyziologických a klinických údajů., Zatímco SUR1 je exprimován v β-buňkách, SUR2A a SUR2B jsou exprimovány v kardiomyocytech a buňkách hladkého svalstva. Katp kanál v kardiomyocytech má důležitou funkci při adaptaci na srdeční ischemii. V ischemických podmínkách je KATP udržována otevřená, což umožňuje svalovou relaxaci, vaskulární dilataci a sníženou potřebu kyslíku. Na farmakologické uzavření kanálu, srdeční adaptační mechanismus je narušena, což vede ke zvýšení svalové buňky nekróze a rozsáhlejší poškození srdce v reakci na akutní ischemii., Ukázalo se totiž, že glibenklamid má škodlivé účinky na adaptaci kardiomyocytů na ischemii u zvířecích modelů. Možná interakce mezi jeho benzamido moiety a SUR2A v kardiomyocytech představuje fyziologické vysvětlení možných nežádoucích srdečních příhod souvisejících s glibenklamidem. Bylo však také prokázáno, že glibenklamid byl spojen se sníženou rychlostí srdečních arytmií při ischemii u zvířecích modelů.,
V roce 1970, Univerzita Skupiny Diabetes Program prokázal významné zvýšení kardiovaskulární mortality v tolbutamid-léčené skupině ve srovnání s placebem a inzulinem (15). Výsledky programu Diabetes University Group byly značně kritizovány kvůli chybám randomizace, zahrnutí nediabetických pacientů a špatnému dodržování předpisů. Nicméně, krátce poté, dalších klinických studiích byly zveřejněny ukazuje stejné výsledky: méně přeživších po infarktu myokardu u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky terapie ve srovnání s dietou nebo inzulínem terapie (16)., Ačkoli nedávné studie rozlišovaly mezi sulfonylmočovinami starší generace a novějšími látkami, strach z glibenklamidu obsahujícího skupinu benzamido stále existuje. Pozoruhodné, že na rozdíl od glibenclamid, tolbutamid postrádá benzamido skupiny, a tím zvýšené úmrtnosti, popsané v Univerzitní Skupiny Diabetes Program nemůže být připisována interakci mezi touto složkou a SUR2A pouze.
V UKPDS, kombinační terapie metforminem a deriváty sulfonylmočoviny byla spojena se zvýšeným rizikem diabetes-související úmrtí (hazard ratio 1.96) a fatální IM (HR 1.79) (2)., Ve více nedávné retrospektivní populační kohortová studie, sulfonylmočoviny terapie byla spojena se zvýšenou kardiovaskulární mortality s 2.1 HR pro starší sulfonylmočoviny agenti (chlorpropamid, nebo tolbutamid) a 1.3 pro novější léky, jako je glyburid (17). Kromě toho byla ve studii action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) intenzivní kontrola glukózy spojena s významným zvýšením hypoglykemických příhod a kardiovaskulární mortalitou (18)., I když subanalysis příspěvku různých hypoglykemizující prostředky na zvýšené mortality v této studii není k dispozici, asociace vyšších sazeb hypoglykémie a zvýšení kardiovaskulární mortality je nevyhnutelné. Tato zjištění zvyšují obavy ohledně nepříznivých kardiovaskulárních účinků, které sulfonylmočoviny může mít, s ohledem na časté hypoglykemické účinky spojené s touto skupinou léků.,
Metformin
Metformin snižuje hladinu glukózy v plazmě potlačením jaterní glukoneogeneze a glykogenolýzy a zároveň zvyšuje periferní citlivost na inzulín. Jeho blahodárné účinky na metabolismus glukózy jsou doprovázeny tělesné hmotnosti, jasnou výhodu nad ostatními běžně používané Bozp. Více randomizovaných kontrolovaných studií zkoumalo vliv léčby metforminem na krevní tlak u diabetických pacientů. Výsledky těchto studií byly nekonzistentní, od žádného účinku až po malý pozitivní účinek na diastolický krevní tlak (13,19).,
účinek metforminu na lipidový profil je příznivý. Významně snižuje hladiny triglyceridů v plazmě, což je výsledek související se zlepšenými hladinami glukózy (9). Při léčbě metforminem bylo prokázáno mírné snížení hladin LDL. Analýza 29 studií však neprokázala významné zvýšení hladin HDL s metforminem (19). Studie také neprokázaly jasný přínos metforminu pro mikroalbuminurie u diabetických pacientů (14).
byl zkoumán účinek metforminu na systémový zánět, který doprovází aterosklerózu., Přestože je spojena se sníženým oxidačním stresem a nižšími hladinami C-reaktivních proteinů u léčených subjektů, terapie metforminem vedla ke zvýšení plazmatických hladin TNF-α u chudých subjektů. Pozoruhodné je, že hladiny TNF-α se nezměnily u obézních subjektů léčených metforminem (20). Metformin má také pozitivní vliv na endoteliální dysfunkci a abnormality koagulace související s diabetem.
účinek metforminu na klinické náhradní markery kardiovaskulárních onemocnění byl řešen Matsumoto et al. (21)., V této studii byla léčba metforminem spojena s oslabenou progresí tloušťky karotidy intima-media (IMT). Výsledky této studie jsou však sporné kvůli otevřenému designu a omezenému počtu zahrnutých předmětů. Navíc platnost spojení mezi progresí IMT a budoucími kardiovaskulárními příhodami nebyla zcela potvrzena. Ve studii Salonen a Salonen (22), zvýšení kardiovaskulárních příhod nebyla významně souvisí s karotické IMT. V další studii Bots et al.,, souvislost mezi IMT a kardiovaskulárními příhodami nedosáhla statistické významnosti po jiné úpravě rizikového faktoru (23). To bylo na rozdíl od výskytu mrtvice, která jasně souvisela s IMT.
studie UKPDS byla první, která prokázala lepší klinický výsledek s metforminem u diabetických subjektů. Monoterapie metforminem ve spojení s dietou zlepšila kardiovaskulární výsledek s 39% snížením rychlosti MI ve srovnání s konvenční terapií samotnou u pacientů s nadváhou (2)., Studie monitorování po ukončení studie UKPDS navíc prokázala 33% snížení rizika u pacientů léčených metforminem (7). Zvýšená citlivost na inzulín a zvýšená fibrinolytická aktivita v důsledku snížení hladin inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 jsou možnými vysvětleními příznivého výsledku (24).,
Nicméně, v kombinované analýze dat ze stejné zkušební a doplňkového hodnocení, kde metformin byl podáván v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, účinek metforminu na kardiovaskulární výsledky nebylo doloženo, v důsledku zvýšené úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění v kombinaci skupině (HR 1.96) (2).
v retrospektivní kohortové studii založené na populaci byl metformin spojen s mírným poklesem kardiovaskulární mortality. Tato změna však nedosáhla statistické významnosti (17)., Dal dohromady, hromadí údaje ukazují na možný příznivý efekt terapie metforminem na kardiovaskulární výsledek (25); nicméně, další údaje jsou stále zapotřebí, aby prokázal, že metformin významně snižuje vznik kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality u diabetických pacientů.
Thiazolidindiony
Thiazolidindiony (TZDs) aktivovat transkripční faktor peroxisome tiazolidindionom–activated receptor (PPAR)-γ., Po aktivaci PPAR-γ moduluje expresi genů, které se podílejí na metabolismu glukózy a lipidů, což vede ke snížení inzulínové rezistence a zlepšení funkce β-buněk. TZD jsou spojeny s přírůstkem hmotnosti, zvýšením podkožního tuku a možným poklesem viscerální tukové tkáně (26). Dva nejčastěji používané TZD, rosiglitazon a pioglitazon, mají diferenciální účinky na lipidový profil. Pioglitazon snižuje triglyceridy a zvyšuje hladiny HDL s neutrálním účinkem na LDL. Rosiglitazon zvyšuje HDL a LDL, takže hladiny triglyceridů se nemění (26,27)., Je pozoruhodné, že tyto výsledky byly popsány u pacientů, kteří nebyli na hypolipidemik. Ve studii pacientů, kteří již byli léčeni statiny, přechod z rosiglitazonu na pioglitazon vedl ke snížení hladin triglyceridů a LDL, čímž se HDL nezměnil (28).
thiazolidindiony mají příznivé účinky na hypertenzi snížením systolického i diastolického krevního tlaku ve srovnání s placebem a jinými OHAs (29)., Vlastnosti TZD snižující krevní tlak jsou alespoň částečně spojeny se zlepšenou endoteliální funkcí a obnovením vaskulární reaktivity.
jako monoterapie a v kombinaci TZD snižují mikroalbuminurie, což naznačuje renoprotektivní vlastnosti a zlepšenou endoteliální funkci (14).
obecně platí, TZDs prokázat anti-pobuřující vlastnosti, snížení C-reaktivního proteinu a TNF-α v krvi (27), a zvýšené plazmatické koncentrace adiponektinu u léčených pacientů (30). Zdá se, že TZD mají také příznivé účinky na stabilitu plaku a fibrinolytickou aktivitu.,
několik studií zkoumalo účinek TZD na klinické náhradní markery kardiovaskulárních komplikací. Léčba pioglitazonem byla spojena se sníženým KAROTIDOVÝM IMT ve srovnání s glimepiridem, nezávisle na glykemické kontrole (31). Výsledky kardiovaskulárních výsledků však nelze z těchto údajů extrapolovat kvůli nedostatku pevného spojení mezi IMT a kardiovaskulárním výsledkem., Podobně, snížení sazby stent restenózy s rosiglitazonem (32) a pioglitazon (33) posoudit koronární angiografie nelze jednoznačně interpretovat jako snížení kardiovaskulárních příhod. Interakce mezi těmito léky a reakcí na opravu tkáně v místě umístění stentu a jeho význam pro srdeční příhody vyžaduje další vyšetřování.
ve srovnání s pioglitazonem vs., Glimepirid na progresi koronární aterosklerózy u pacientů s diabetem typu 2 (periskop) studie, objem koronárního ateromu byl hodnocen intravaskulárním koronárním ultrazvukem. V této studii pioglitazonu bylo spojeno s 0.16% pokles v procentech aterom objemu, ve srovnání s glimepiridem, kde procent aterom byl objem vzrostl o 0,73% (34). Ačkoli slibné, tyto nálezy nemohly být považovány za jasné příznivé klinické výsledky.
údaje z posledních let vyvolaly obavy týkající se kardiovaskulární bezpečnosti TZD., Metaanalýza Nissen a Wolski (35) prokázala zvýšený výskyt MI u pacientů léčených rosiglitazonem. Ačkoli není statisticky významný, trend zvýšené kardiovaskulární smrti (P = 0, 06) je důvodem k obavám. V následné metaanalýze Singh et al. (36) byly potvrzeny údaje o zvýšeném MI. Údaje o kardiovaskulární úmrtnosti však nebyly reprodukovány.
účinek pioglitazonu na klinický výsledek byl zkoumán v Budoucí pioglitazon Klinického Hodnocení V makrovaskulární Příhody (Proaktivní), studie (37)., V této studii byl pioglitazon vyšetřen na sekundární prevenci u pacientů se zavedeným makrovaskulárním onemocněním. I když post hoc analýza podskupin s předchozí MI prokázala významné snížení rizika opakovaného infarktu myokardu nebo akutní koronární syndrom (38), žádné významné snížení kardiovaskulárních příhod byl prokázán v původní studii. V nedávné metaanalýze randomizovaných studií byl pioglitazon spojen se snížením mortality všech příčin, ale neměl žádný vliv na nefatální koronární příhody (39).,
α-Glukosidázy inhibitory
Tím, že inhibuje střevní glucosidases, α-glukosidázy inhibitory vést k opožděné vstřebávání sacharidů a zploštění postprandiální glukózové křivky. Navzdory konzistentním výsledkům zlepšené glykémie s těmito látkami většina studií neprokázala žádný účinek na lipidový profil, krevní tlak nebo mikroalbuminurie (9). Ve studii STOP-NIDDM byla léčba akarbózou údajně spojena se sníženou mírou MI (40)., Tato zjištění však byla hluboce zpochybněna kvůli studijnímu designu a hlavně velmi malému počtu zahrnutých předmětů. Chybí tedy velké a dobře navržené studie zkoumající klinické koncové body s inhibitory α-glukosidázy.
konečně neexistuje jasný důkaz, že dobrá kontrola glykémie zlepšuje riziko makrovaskulárních komplikací. Navzdory velkému množství údajů o účincích OHAs na různé metabolické a klinické náhradní markery je důkaz příznivého kardiovaskulárního klinického výsledku relativně řídký., U některých OHAs však existují vážné bezpečnostní obavy, jako jsou sulfonylmočoviny a TZD. Pro další charakterizaci přínosů a poškození běžně používaných OHAs jsou zapotřebí další studie.
Leave a Reply