Combivent (Français)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

mécanisme d’Action

bromure D’Ipratropium

Le bromure D’Ipratropium est un agent anticholinergique (parasympatholytique) qui, d’après des études chez l’animal,semble inhiber les réflexes à médiation vagale en antagonisant l’action de l’acétylcholine, l’agent émetteur libéré au niveau des jonctions neuromusculaires dans le poumon. Les anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca++ qui est causée par l’interaction de l’acétylcholine avec les récepteurs muscariniques sur le muscle lisse bronchique.,

sulfate D’albutérol

des études in vitro et des études pharmacologiques in vivo ont démontré que l’albutérol a un effet préférentiel sur les récepteurs béta2-adrénergiques par rapport à l’isoprotérénol. Bien qu’il soit reconnu que les récepteurs beta2-adrénergiques sont les récepteurs prédominants sur le muscle lisse bronchique, des données récentes indiquent qu’il existe une population de récepteurs beta2 dans le cœur humain qui comprend entre 10% et 50% des récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques. La fonction précise de ces récepteurs n’est cependant pas encore établie (voir mises en garde).,

L’Activation des récepteurs bêta2-adrénergiques sur le muscle lisse des voies aériennes conduit à l’activation de l’adénylylcyclase et à une augmentation de la concentration intracellulaire de Cyclique-3′,5′-adénosine monophosphate (AMP cyclique). Cette augmentation de L’AMP cyclique conduit à l’activation de la protéine kinase A, qui inhibe la phosphorylation de la myosine et abaisse les concentrations de calcium ionique intracellulaire, entraînant une relaxation. Albuterolrelaxes les muscles lisses de toutes les voies respiratoires, de la trachée à la terminalbronchioles., Albuterol agit comme un antagoniste fonctionnel pour détendre l’airwayirrespective du spasmogène impliqué, protégeant ainsi contre allbronchoconstrictor défis. L’augmentation des concentrations d’AMP cyclique est également associée à l’inhibition de la libération des médiateurs des mastocytes dans la voie aérienne.

L’albutérol a été montré dans la plupart des essais cliniques pour avoir plus d’effet de relaxation du muscle lisse bronchique que l’isoprotérénol à des doses comparables tout en produisant moins d’effets cardiovasculaires.,Cependant, tous les médicaments bêta-adrénergiques, y compris le sulfate d’albutérol, peuvent produire uneffet cardiovasculaire important chez certains patients (voir précautions).

aérosol par Inhalation COMBIVENT

L’aérosol par Inhalation Combivent® (bromure d’ipratropium et sulfate d’albutérol) devrait maximiser la réponse au traitement chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) en réduisant le bronchospasme par deux mécanismes nettement différents, anticholinergique(parasympatholytique) et sympathomimétique., L’administration simultanée d’ananticholinergic (bromure d’ipratropium) et d’un beta2-sympathomimetic (albuterolsulfate) est conçue pour bénéficier au patient en produisant un effet greaterbronchodilator que quand l’un ou l’autre médicament est utilisé seul à la posologie itsrecommended.

pharmacocinétique

bromure D’Ipratropium

Une grande partie de la dose administrée est avalée, comme le montrent les études d’excrétion fécale. Le bromure d’Ipratropium est une amine aquaternaire., Il n’est pas facilement absorbé dans la circulation systémique à partir de la surface du poumon ou du tractus gastro-intestinal, comme confirmé par des études de taux sanguin et d’excrétion rénale. Les concentrations plasmatiques d’ipratropiumbromure étaient inférieures à la limite de sensibilité de 100 pg/mL.

La demi-vie d’élimination est d’environ 2 heures après l’inhalation ou l’administration par voie intraveineuse. L’ipratropiumbromure est lié de manière minimale (0 à 9% in vitro) à l’albumine plasmatique et à l’acide α1 glycoprotein.It est partiellement métabolisé en produits d’hydrolyse d’ester inactifs., Après l’administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétéeinchangé dans l’urine. Des études autoradiographiques chez le rat ont montré quele bromure de pratropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.

sulfate D’albutérol

L’albutérol agit plus longtemps que l’isoprotérénol chez la plupart des patients, car il n’est pas un substrat pour les processus de capture de la cellularuptake pour les catécholamines ni pour le métabolisme par la catéchol-O-méthyltransférase. Au lieu de cela, le médicament est métabolisé par conjugaison en albuterol4′-o-sulfate.,

dans une étude pharmacocinétique menée chez 12 volontaires masculins sains de deux inhalations de sulfate d’albutérol, dose de 103 mcg/inhalation par l’intermédiaire de la pièce de jonction, des concentrations plasmatiques maximales d’albutérol allant de 419 à 802 pg/mL(moyenne 599 ± 122 pg/mL) ont été obtenues en trois heures après administration. Après cette administration en une seule dose, 30,8 ±10,2% de la dose orale estimée a été excrété sous forme inchangée dans l’urine 24. Puisque le sulfate d’albutérol est rapidement et complètement absorbé, cette étudene pourrait pas distinguer entre l’absorption pulmonaire et gastro-intestinale.,

la pharmacocinétique intraveineuse de l’albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires masculins en bonne santé; la demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec une clairance moyenne de 439 mL/min/1,73 m2.

des études sur l’albutérol par voie intraveineuse chez le rat ont démontré que l’albutérol traversait la barrière hémato-encéphalique et atteignait des concentrations cérébrales équivalant à environ 5% des concentrations plasmatiques. Dans les structures en dehors de la barrière hémato-encéphalique (glandes pinéales et hypophysaires), le médicament a atteintconcentrations plus de 100 fois celles du cerveau entier.,

des études chez des rates gravides avec de l’albutérol tritiéont démontré qu’environ 10% du médicament maternel circulant était transféré au fœtus. La Disposition dans les poumons fœtaux était comparable à celle des poumons maternels, mais la disposition du foie fœtal était de 1% des niveaux du foie maternel.

des études chez des animaux de laboratoire (minipigs, rongeurs et chiens)ont démontré l’apparition d’arythmies cardiaques et de mort subite (avec des signes histologiques de nécrose myocardique) lorsque des bêta-agonistes et des méthylxanthines étaient administrés simultanément., La signification de ces définitions lorsqu’elles sont appliquées aux humains est inconnue.

aérosol COMBIVENT pour Inhalation

dans une étude pharmacocinétique croisée menée auprès de 12 personnes malveillantes en bonne santé, comparant le schéma d’absorption et d’excrétion de deux aérosols Combivent® (bromure d’ipratropium et sulfate d’albutérol) pour Inhalation aux deux composants actifs individuellement, la coadministration de l’ipratropiumbromide et du sulfate d’albutérol à partir d’une seule cartouche n’a pas significativement altéré l’absorption systémique de l’un ou l’autre des composants.,

Les concentrations de bromure D’Ipratropium sont restées inférieures aux limites détectables (< 100 pg/mL). Le taux maximal d’albutérol obtenu en 3 heurespost-administration était de 492 ± 132 pg/mL. À la suite de cette administration unique, 27,1 ± 5,7% de la dose estimée de l’embout buccal a été excrétée sous forme inchangée dans les urines de 24 heures. D’un point de vue pharmacocinétique,L’efficacité synergique de L’aérosol par Inhalation COMBIVENT est probablement due à un effet local sur les récepteurs muscariniques et béta2-adrénergiques dans le poumon.,

Populations particulières

La pharmacocinétique de Combivent® (bromure d’ipratropium et sulfate de butérol) en aérosol par Inhalation ou bromure d’ipratropium n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ou chez les personnes âgées (voir précautions).

Interactions médicamenteuses

aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles.

pharmacodynamique

bromure D’Ipratropium

la bronchodilatation après inhalation d’ipratropiumbromide est principalement un effet local, spécifique au site, et non systémique.,

des études cliniques contrôlées ont démontré que le bromure d’ipratropium n’altère ni la clairance mucociliaire ni le volume ou la viscosité des sécrétions respiratoires. Dans les études sans contrôle positif,le bromure d’ipratropium n’a pas modifié la taille de la pupille, l’accommodation ou l’acuité visuelle (voir effets indésirables).

Les études de Ventilation / perfusion n’ont montré aucun effet cliniquement significatif sur les échanges gazeux pulmonaires ou la tension artérielle en oxygène. Aux doses recommandées, le bromure d’ipratropium ne produit pas de changements cliniquement significatifs dans la fréquence cardiaque ou la pression artérielle.,

essais cliniques

Au cours de deux essais cliniques randomisés de 12 semaines, en double aveugle et contrôlés par un actif, 1067 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive(BPCO) ont été évalués pour l’efficacité bronchodilatatrice de L’aérosol par inhalation COMBIVENTE (358 patients) par rapport à ses composants, le bromure d’ipratropium(362 patients) et le sulfate d’albutérol (347 patients).,

Les mesures en série du VEF1 (présentées ci-dessous en pourcentage de variation par rapport à la valeur de base du jour d’essai) ont démontré que L’aérosol par Inhalation COMBIVENT produisait une amélioration significative de la fonction pulmonaire supérieure à celle de l’ipratropiumbromure ou du sulfate d’albutérol lorsqu’il était administré séparément. Le temps médian avant l’apparition d’une augmentation de 15% du VEF1 était de 15 minutes et le temps médian avant le pic du VEF1 était d’une heure pour L’aérosol par Inhalation COMBIVENT et ses composants., La durée médiane de l’effet mesurée par FEV1 était de 4 à 5 heures pour les aérosols à Inhalation combinée, comparativement à 4 heures pour le bromure d’ipratropium et à 3 heures pour le sulfate d’albutérol.,Changement de Meana FEV1 ajusté à partir de L’Analyse Test-DayBaseline – Endpoint de l’ensemble de données évaluables

ces études ont démontré que chaque composant de Combivent® (bromure d’ipratropium et sulfate d’albutérol)L’aérosol D’inhalation a contribué à l’amélioration de la fonction pulmonaire produite par l’association, en particulier pendant les 4 à 5 premières heures suivant le dosage, et que l’aérosol d’inhalation Combivent était significativement plus efficace que le bromure d’ipratropium ou le sulfate d’albutérol administrés seuls.,

Au cours des 2 études contrôlées de 12 Semaines, L’aérosol par Inhalation COMBIVENT n’a produit aucun changement dans les paramètres d’efficacité secondaire, y compris les scores des symptômes, les évaluations globales des médecins et le REP du matin, qui ont tous été surveillés tout au long de la période d’étude.