Combivent (Dansk)

CLINICAL PHARMACOLOGY

COMBIVENT Inhalation Aerosol is a combination of the anticholinergic bronchodilator, ipratropium bromide, and thebeta2-adrenergic bronchodilator, albuterol sulfate.,

virkningsmekanisme

bromid Ipratropium

bromid Ipratropium er en anticholinerge, (parasympatholytic) agens, som er baseret på undersøgelser med dyr,der synes at hæmme vagally-medieret reflekser ved at modarbejde virkningen af acetylcholin, sender agent udgivet på neuromuskulær forgreninger i lungerne. Antikolinergika forhindrer stigninger i intracellulær koncentrationaf Ca++, som er forårsaget af interaktion mellem acetylcholin og de muskariniske receptorer på bronchial glat muskel.,

Albuterol sulfat

undersøgelser In vitro og in vivo farmakologi studier har vist, at albuterol har en fordelagtig effekt på beta2-adrenerge receptorer sammenlignet med isoproterenol. Mens det er anerkendt, at beta2-adrenergicreceptors er de fremherskende receptorer på bronchiale glatte muskelceller, de seneste dataindicate, at der er en befolkning af beta2-receptorer i det menneskelige hjerte whichcomprise mellem 10% og 50% af cardiac beta-adrenerge receptorer. Præcisfunktionen af disse receptorer er imidlertid endnu ikke etableret (se advarsler).,

Aktivering af beta2-adrenerge receptorer på luftvejene glat muskulatur fører til aktivering af adenylyl cyclaseand til en stigning i den intracellulære koncentration af cyklisk-3′,5′-adenosin monophosphat (cyklisk AMP). Denne stigning i cyklisk AMP fører til aktiveringaf proteinkinase A, som hæmmer phosphoryleringen af myosin og lavereintracellulære Ioniske calciumkoncentrationer, hvilket resulterer i afslapning. Albuterolafslapper de glatte muskler i alle luftveje, fra luftrøret til terminalenbronchioles., Albuterol fungerer som en funktionel antagonist til at slappe af luftvejenirrespective af spasmogen involveret, og dermed beskytte mod allbronchoconstrictor udfordringer. Forøgede cykliske amp-koncentrationer er ogsåforbundet med inhiberingen af frigivelse af mediatorer fra mastceller iluftvejene.Albuterol har i de fleste kliniske forsøg vist sig at have mere bronchial glat muskelafslapningseffekt endisoproterenol i sammenlignelige doser, samtidig med at der produceres færre kardiovaskulære effekter.,Imidlertid kan alle beta-adrenerge lægemidler, herunder albuterolsulfat, producere en signifikant kardiovaskulær effekt hos nogle patienter (se forholdsregler).

COMBIVENT Inhalation af Aerosol –

Combivent® (bromid ipratropium albuterol og sulfat) Indånding Aerosol forventes at maksimere responseto behandling af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) ved reducingbronchospasm gennem to principielt forskellige mekanismer, antikolinerge(parasympatholytic) og sympatomimetisk., Samtidige administration af både ananticholinergic (bromid ipratropium) og en beta2-sympatomimetika (albuterolsulfate) er designet til at gavne den patient, ved at producere en greaterbronchodilator effekt, end når enten stof er brugt alene på itsrecommended dosering.

farmakokinetik

ipratropiumbromid

meget af en administreret dosis sluges som vist ved fækale udskillelsesundersøgelser. Ipratropiumbromid er akvaternær Amin., Det absorberes ikke let i den systemiske cirkulation enten fra lungens overflade eller fra mave-tarmkanalen sombekræftet af blodniveau og nyreudskillelsesundersøgelser. Plasmaniveauerne af ipratropiumbromid var under analysens følsomhedsgrænse på 100 pg / mL.2 timer efter indånding eller intravenøs administration. Ipratropiumbromid bindes minimalt (0-9% in vitro) til plasmaalbumin og α1-syre glycoprotein.It metaboliseres delvist til inaktive esterhydrolyseprodukter., Efterintravenøs administration udskilles ca. halvdelen af dosisuændret i urinen. Autoradiografiske undersøgelser hos rotter har vist detatipratropiumbromid trænger ikke ind i blod-hjernebarrieren.

Albuterol sulfat

Albuterol er længere handler end isoproterenol i de fleste patienter, fordi det ikke er et substrat for cellularuptake processer for katekolaminer eller for metabolisme af catechol-O-methyltransferase. I stedet metaboliseres lægemidlet konjugativt til albuterol4′ – O-sulfat.,

I en farmakokinetisk undersøgelse med 12 raske frivillige mænd oftwo inhalationer af albuterol sulfat, 103 mcg dosis/indånding gennem themouthpiece, peak plasma albuterol koncentrationer, der spænder fra at 419 802 pg/mL(mean 599 ± 122 pg/mL) blev opnået inden for tre hourspost-administration. Efter denne enkelt-dosis administration, 30.8 ±10,2% af den anslåede mundstykke dosis blev udskilt uændret i 24-hoururine. Da albuterolsulfat absorberes hurtigt og fuldstændigt, er denne undersøgelsekunne ikke skelne mellem lunge-og gastrointestinal absorption.,

Intravenøs farmakokinetik af albuterol blev undersøgt i acomparable gruppe på 16 raske frivillige mænd; det betyder, terminal halv-lifefollowing en 30-minutters infusion af 1,5 mg var 3,9 timer med en gennemsnitlig clearance of439 mL/min/1.73 m2.

intravenøse albuterol undersøgelser på rotter viste, at albuterol krydsede blod-hjerne-barrieren og nåede hjernekoncentrationer svarende til omkring 5% af plasmakoncentrationerne. I strukturer uden forblodhjernebarriere (pineal og hypofyse) opnåede lægemidletkoncentrationer mere end 100 gange dem i hele hjernen.,10% af det cirkulerende moderlægemiddel blev overført til fosteret. Disposition i føtale lunger var sammenlignelig med moderlunger, men føtal leverdisposition var 1% af moderens leverniveauer.

Undersøgelser i forsøgsdyr (minipigs, gnavere og hunde har påvist forekomsten af hjerte-arytmi og pludselig død (withhistologic dokumentation af myocardial nekrose), når beta-agonister andmethylxanthines blev administreret samtidigt., Betydningen af dissefindinger, når de anvendes på mennesker, er ukendt.

COMBIVENT Inhalation af Aerosol –

I en crossover farmakokinetisk undersøgelse i 12 sund malevolunteers sammenligne mønster af absorption og udskillelse af to inhalationsof Combivent® (bromid ipratropium albuterol og sulfat) Indånding af Aerosol-tothe to aktive komponenter individuelt, samtidig administration af ipratropiumbromide og albuterol sulfat fra en enkelt dåse ikke significantlyalter den systemiske absorption af enten komponent.,

ipratropiumbromid forblev under påviselige grænser (< 100 pg / mL). Peak albuterol niveau opnået inden for 3 timerpost-administration var 492.132 pg/mL. Efter denne enkeltadministration blev 27,1 5 5,7% af den estimerede mundstykkedosis uændret i 24-timers urinen. Fra et farmakokinetisk perspektiv vil den synergistiske effekt af Combivent Inhalation Aerosol sandsynligvis skyldes en lokal effekt på de muscarine og beta2-adrenerge receptorer i lungen.,

særlige populationer

farmakokinetikken af Combivent ((ipratropiumbromid andalbuterolsulfat) Inhalation Aerosol eller ipratropiumbromid er ikke blevet undersøgt hos patienter med lever-eller nyreinsufficiens eller hos ældre (se forholdsregler).

lægemiddelinteraktioner

der blev ikke udført specifikke farmakokinetiske undersøgelser for at evaluere potentielle lægemiddelinteraktioner.

farmakodynamik

ipratropiumbromid

bronchodilationen efter indånding af ipratropiumbromid er primært en lokal, stedspecifik virkning, ikke en systemisk.,kontrollerede kliniske studier har vist, at ipratropiumbromid hverken ændrer mucociliær clearance eller volumen eller viskositet af luftvejssekretioner. I undersøgelser uden positiv kontrol ændrede ipratropiumbromid ikke pupilstørrelse,indkvartering eller synsskarphed (se bivirkninger).

ventilations – / perfusionsstudier har ikke vist kliniskvæsentlige virkninger på pulmonal gasudveksling eller arteriel iltspænding. Vedanbefalede doser producerer ipratropiumbromid ikke klinisk betydeligeændringer i pulsfrekvens eller blodtryk.,

Kliniske Forsøg

I to 12-ugers randomiseret, dobbelt-blind, aktiv-controlledclinical forsøg, 1067 af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom(KOL) blev evalueret for bronkodilaterende effekt af COMBIVENT InhalationAerosol (358 patienter) i forhold til dens komponenter, bromid ipratropium(362 patienter) og albuterol sulfat (347 patienter).,

Seriel FEV1 målinger (vises nedenfor som en procent changefrom test-dag baseline) viste, at COMBIVENT Inhalation af Aerosol-producedsignificantly større forbedring i lungefunktion end enten ipratropiumbromide eller albuterol sulfat, når det gives separat. Mediantiden til indtræden af en stigning på 15% i FEV1 var 15 minutter, og mediantiden til toppen af FEV1 var en time for COMBIVENT Inhalation Aerosol og dens komponenter., Medianen durationof effekt målt ved FEV1 var 4 til 5 timer for COMBIVENT Inhalation Aerosolcompared til 4 timer for bromid ipratropium og 3 timer for albuterol sulfat.,Ændring i Justeret Meana FEV1 fra Test-DayBaseline – Endpoint Analyse af Evaluerbare datasæt

Disse undersøgelser viste, at hver enkelt komponent af Combivent® (bromid ipratropium albuterol og sulfat)Indånding af Aerosol-bidraget til forbedring i pulmonal functionproduced ved den kombination, især i de første 4 til 5 timer afterdosing, og at COMBIVENT Inhalation af Aerosol-var betydeligt mere effectivethan bromid ipratropium eller albuterol sulfat administreres alene.,

I 2 kontrollerede 12-weekstudies, COMBIVENT Inhalation af Aerosol-ikke medførte nogen ændring i thesecondary effekt-parametre, herunder symptom score, læge globalassessments og morgen PEFR, som alle blev overvåget hele studyperiod.