US Pharm. 2019; 44(2):HS9-HS12.rezumat: s-a demonstrat că inhibitorii de sodiu-glucoză cotransporter 2 (SGLT2) conferă beneficii pacienților diabetici cu insuficiență cardiacă, boală cardiovasculară și boală renală. Această clasă de medicamente a fost, de asemenea, asociată cu evenimente adverse majore, inclusiv cetoacidoză diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și amputări ale membrelor și infecții ale tractului genital și urinar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2., Deși medicamentele antidiabetice orale sunt adesea întrerupte în spital, este important să se înțeleagă rolul lor în anumite condiții comorbide. Utilizarea inhibitorilor SGLT2 în diabetul de tip 1 este încă dezbătută, dar utilizarea lor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu boli cardiovasculare, boli renale sau insuficiență cardiacă a fost stabilită în mai multe studii mari.diabetul de tip 2, care afectează peste 415 milioane de adulți la nivel global, este un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare.,1 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au un risc crescut de boli cardiovasculare aterosclerotice, insuficiență cardiacă, boli renale și deces.2 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitorii sunt o clasă de medicamente pentru diabet aprobat pentru tratarea diabetului de tip 2. Medicamentele din această clasă (comprimatele orale empagliflozin, canagliflozin și dapagliflozin) au câștigat tracțiune ca agenți preferați pentru diabetul de tip 2, datorită descoperirii recente că oferă protecție cardiovasculară și renală la acești pacienți., Inhibitorii SGLT2 au fost, de asemenea, utilizați la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, dar mai multe studii au arătat că acestea conferă un risc crescut de cetoacidoză diabetică.3
inhibitorii SGLT2, care au fost numiți glucozuretici, au mecanisme multiple care reduc hiperfiltrarea glomerulară, tensiunea arterială, retenția de lichide, greutatea corporală și glicemia.4 inhibitorii SGLT2 blochează cotransporterii de sodiu-glucoză în tubul proximal convolut în rinichi, scăzând pragul de glucoză al rinichiului și scăzând astfel reabsorbția renală a glucozei., Prin urmare, spre deosebire de alte medicamente diabetice, cum ar fi insulina, inhibitorii SGLT2 sunt dependenți de nivelurile de glucoză din sânge; acest lucru reduce probabilitatea hipoglicemiei. Această clasă de medicamente are mecanisme pleiotropice de acțiune: reducerea tensiunii arteriale apare inițial prin diureza osmotică, dar atunci când agentul este utilizat cronic, are loc prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. În plus, transportorii de sodiu-glucoză localizați în afara rinichiului contribuie la efectele pleiotropice.,5 studii recente au stabilit că inhibitorii SGLT2 oferă un beneficiu în bolile cardiovasculare, bolile renale cronice (CKD) și insuficiența cardiacă.1,5-7
au apărut raportări crescute de evenimente adverse severe în studiile clinice majore cu inhibitori ai SGLT2 și în analize suplimentare după punerea pe piață. De îngrijorare sunt riscurile crescute de amputare a membrelor inferioare și fractură osoasă, cetoacidoză diabetică, leziuni renale acute (AKI), infecții grave ale tractului urinar și—mai recent—gangrena Fournier (fasciita necrotizantă a perineului).,7-10 pacienți care iau inhibitori SGLT2 care prezintă AKI au adesea anomalii ale fluidelor sau electroliților, în special deshidratare. Prin urmare, pentru a limita riscul de AKI, inhibitorii SGLT2 trebuie întrerupți la pacienții deshidratați sau cu o stare nutrițională sau hidratantă scăzută. Deși aceste medicamente sunt adesea întrerupte la internarea în spital, este important să înțelegeți efectele adverse ale acestor medicamente.
beneficii cardiovasculare
au fost efectuate mai multe studii MACE mari ale inhibitorilor SGLT2: EMPA-REG, programul CANVAS și DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG fost un mare studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, studiu controlat cu placebo în diabetul de tip 2 pacienții tratați cu empagliflozin 10 mg pe zi, empagliflozin 25 mg pe zi sau placebo.6 Empagliflozin pacienți au avut o incidență semnificativ mai mică de compozit primar rezultatul, care a fost mortalitatea de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal (MI), sau nonfatal sau accident vascular cerebral comparativ cu placebo. Pacienții au avut, de asemenea, o mortalitate semnificativ mai mică pentru toate cauzele, mortalitatea cardiovasculară sau spitalizarea insuficienței cardiace ca criterii finale individuale.,6
programul CANVAS a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-a administrat canagliflozin 300 mg zilnic, canagliflozin 100 mg zilnic sau placebo.7 pacienții cu Canagliflozin au avut un rezultat compozit semnificativ mai scăzut al mortalității cardiovasculare, im non-letal sau accident vascular cerebral non-letal comparativ cu placebo. Pacienții care au primit canagliflozin au avut, de asemenea, semnificativ mai puține spitalizări pentru insuficiență cardiacă.7
cea mai mare dintre studiile MACE, DECLARE-TIMI 58, a raportat rezultate similare cu cele pentru EMPA-REG și programul CANVAS.,1 Acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, studiu controlat cu placebo a fost efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care au primit fie dapagliflozin 10 mg pe zi sau placebo. Deși pacienții au avut rezultate similare ale ECVM, pacienții cu dapagliflozin au avut rate semnificativ mai mici de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă comparativ cu pacienții cu placebo.1
o analiză secundară a EMPA-REG a constatat, pe lângă beneficiul cardiovascular, o rată scăzută a spitalizării de toate cauzele comparativ cu placebo.,6 deși programul CANVAS nu a demonstrat un beneficiu semnificativ MACE, a existat o tendință spre protecția cardiovasculară, iar studii mai recente au arătat un beneficiu cardiovascular pentru canagliflozin. Beneficiul cardiovascular al inhibitorilor SGLT2 le-a făcut un agent cheie de a doua linie în tratamentul diabetului de tip 2. Recent, Persson si colegii sai au publicat un studiu observational multinational care a comparat beneficiul cardiovascular al dapagliflozin versus dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) inhibitor de terapie.,Dapagliflozin a fost asociat cu riscuri mai mici de ECVM, spitalizare cu insuficiență cardiacă și mortalitate de orice cauză, comparativ cu inhibitorii DPP-4. Ratele de risc pentru componentele individuale ale MACE (infarct miocardic, accident vascular cerebral și mortalitate cardiovasculară) au fost mai mici numeric în grupul dapagliflozin, dar nu semnificativ.11
prevenirea exacerbărilor insuficienței cardiace și a spitalizărilor
spitalizările pentru insuficiență cardiacă pot duce la rezultate slabe și sunt una dintre cele mai importante cheltuieli de asistență medicală., Spitalizările cu insuficiență cardiacă reprezintă o povară pentru pacient și costisitoare pentru sistemul de sănătate.S-a demonstrat că inhibitorii SGLT2 reduc tensiunea arterială, IMC și proteinuria; de asemenea, promovează urinarea, deoarece scăderea pragului de glucoză în tubulii renali poate scădea retenția de lichide. EMPA-REG, programul CANVAS și DECLARE-TIMI 58 au arătat că utilizarea inhibitorului SGLT2 poate scădea semnificativ spitalizările pentru insuficiența cardiacă.,Studiul 1,6,7 Persson si colegii sai au subliniat beneficiul inhibitorilor SGLT2 asupra altor agenți de diabet, inclusiv glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agoniști și inhibitori DPP-4, în reducerea spitalizari insuficienta cardiaca la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.11
protecția renală și riscul AKI
pe baza unei reduceri mici a ratei inițiale estimate de filtrare glomerulară (eGFR), inițial s-a așteptat ca inhibitorii SGLT2 să aibă potențialul de afectare și un risc de AKI la pacienții cu IRC.,13 ulterior s-a demonstrat că această clasă de medicamente contribuie la protecția renală prin reducerea proteinuriei, scăderea tensiunii arteriale și sprijinirea eliminării fluidului. Deși atunci când sunt utilizate singure, acești agenți pot să nu prezinte multe beneficii, atunci când sunt combinați, pot avea beneficii semnificative la pacienții cu CKD. APEM-REG REZULTATUL studiu a relevat o a scăzut semnificativ incidența sau de agravare a nefropatiei, progresia macroalbuminuria, de dublare a creatininei serice cu o eGFR ≤45 mL/minut/1,73 m2, și compozit renală rezultatul., Rezultatul renal compus a fost dublarea nivelului creatininei serice cu un RFGe ≤45 mL / minut și 1,73 m2, inițierea terapiei de substituție renală sau decesul din cauza bolii renale.4 programul CANVAS a arătat o scădere a progresiei albuminuriei și o reducere a rezultatului compozit cu 40% scăderea eGFR, necesitatea terapiei de substituție renală sau moartea renală.7,14 în mod semnificativ, DECLARE-TIMI 58 a constatat o scădere ≥40% a eGFR la <60 mL/minut și 1,73 m2, boală renală în stadiu terminal sau deces din cauză renală sau cardiovasculară.,1 în cazul empagliflozin, canagliflozin și dapagliflozin s-a demonstrat un beneficiu Renal sau o tendință spre acesta. Acest lucru a fost demonstrat chiar și la un nivel mai scăzut de funcționare a rinichilor, unde nu se observă beneficiul de scădere a glicemiei.15
cetoacidoza diabetică
în 2015, FDA a primit rapoarte de cetoacidoză diabetică (DKA) asociată cu utilizarea inhibitorilor SGLT2.16 Ulterior, rapoarte suplimentare au fost făcute de pacienți în curs de dezvoltare euglycemic DKA (definit ca glucoza din sange <200-250 mg/dL)., Au existat, de asemenea, mai multe raportări de pacienți cu diabet zaharat de tip 1 care dezvoltă DKA euglicemic, deși utilizarea inhibitorilor SGLT2 este off-label la această populație.Pentru a determina riscul relativ de DKA la pacienții care iau inhibitori SGLT2, Blau și colegii au comparat incidența DKA legată de SGLT2 în sistemul de raportare a evenimentelor Adverse FDA cu cea pentru inhibitorii DPP-4.18 ei au descoperit că riscul de a dezvolta DKA a fost de aproximativ 14 ori mai mare pentru inhibitorii SGLT2, iar 71% dintre aceste cazuri au fost cetoacidoză euglicemică.,În mod similar, într-un studiu bazat pe registru, care a utilizat o cohortă de peste 21 000 de pacienți din Suedia și Danemarca, Ueda și colegii au comparat incidența DKA pentru inhibitorii SGLT2 față de agoniștii receptorului GLP-1, iar riscul de DKA a fost dublat la pacienții care au primit inhibitori SGLT2 (0,6% față de 1,3%).19 este important ca clinicienii, în special cei care oferă îngrijiri spitalicești, să fie conștienți de acest risc. Deși aceste evenimente au apărut la un procent mic de pacienți care au primit tratament cu inhibitori de SGLT2, gravitatea DKA, precum și potențialul de diagnostic greșit, este mare.,
studii Recente au comparat efectul de creștere a dozelor de empagliflozin și dapagliflozin față de placebo în reducerea A1C, pierdere în greutate, și riscul de efecte adverse, inclusiv DKA—la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. În special, odată cu creșterea dozelor de inhibitori SGLT2, ambele studii au constatat o reducere mai mare a A1C, o scădere mai mare în greutate și un risc mai mare de DKA.20,21
având în vedere riscul, clinicianul trebuie să evalueze critic dacă un pacient este candidat pentru terapia cu inhibitori SGLT2., Individualizarea farmacoterapiei este esențială și ar trebui să se bazeze pe factori care includ tendința pacientului de deshidratare, reducerea aportului alimentar și/sau caloric și viitoarele boli acute., Un sociobehavioral considerare pentru farmacoterapie a fost studiat de către Abdelgadir și colegii în diferite țări Musulmane în timpul lunii de Ramadan, când cei mai mulți Musulmani se abțină de la mâncare și băutură pentru 14 la 16 ore pe zi; în această lună, rate mai mari de DKA au avut loc, indiferent de medicamente prescrise, precum și rate mai mari de hipoglicemie la pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, deși nici un pacient nu a necesitat spitalizare.22,23
evenimente Adverse
inhibitorii SGLT2 au fost considerați siguri după aprobare, dar, din ce în ce mai mult, continuă să apară raportări de evenimente adverse grave., Programul CANVAS a evidențiat nu numai o scădere a tuturor evenimentelor adverse grave față de placebo, ci și o creștere a infecțiilor genitale, diurezei osmotice, fracturilor și amputărilor membrelor inferioare. O creștere dublă a amputațiilor membrelor inferioare a dus la o avertizare în cutie neagră pentru pacienții care au primit canagliflozin. Amputațiile au fost mai frecvente la pacienții cu antecedente de amputare și boli vasculare periferice.7 boala vasculară periferică și antecedentele de amputare nu sunt neobișnuite la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.,studiul de cohortă bazat pe registru al Ueda și al colegilor a comparat evenimentele adverse la pacienții care au început recent cu inhibitori ai SGLT2 sau agoniști ai receptorilor GLP-1.19 acestea sunt singurele clase de medicamente care sunt aprobate de FDA pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce le-a făcut o opțiune atractivă pentru terapia de a doua linie la pacienții cu aceste două afecțiuni. În studiul Ueda și al colegilor, semnificativ mai mulți pacienți care au luat agoniști ai receptorilor GLP-1 au suferit amputație la nivelul membrelor inferioare (risc relativ 2,32; IÎ 95%, 1,37-3,91) și au prezentat DKA (HR 2,12; IÎ 95%, 1.,01-4.52).Incidențele de AKI, fracturi osoase, infecții grave ale tractului urinar, tromboembolism venos și pancreatită acută au fost similare între grupuri. Majoritatea pacienților (61%) au primit dapagliflozin, iar inhibitorul SGLT2 cel mai puțin utilizat a fost canagliflozin (1%).19
concluzie
în condițiile adecvate, pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și de tip 2 au potențialul de a beneficia de inhibitori ai SGLT2. S-a demonstrat că aceste medicamente îmbunătățesc spitalizările pentru insuficiență cardiacă, boli cardiovasculare și boli renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.,1,6,7 unele excepții includ starea de hidratare slabă, antecedente de amputări și boli vasculare periferice. Pacienții cu antecedente de deshidratare, amputare sau boală vasculară periferică pot prezenta evenimente adverse crescute, iar acești factori trebuie luați în considerare atunci când se ia în considerare inițierea sau continuarea unui inhibitor SGLT2.1,6,7,22,23 inhibitori SGLT2 nu sunt recomandate în prezent pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 1, iar acești agenți conferă un risc mai mare de DKA.16, 18, 19
1. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, și colab., Dapagliflozin și rezultatele cardiovasculare în diabetul de tip 2. În Engl J Med. 2018:1-12.
2. Factori de risc emergenți colaborare, Di Angelantonio e, Kaptoge S, et al. Asocierea multimorbidității cardiometabolice cu mortalitatea. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorilor SGLT2 pentru tratamentul adjuvant al diabetului de tip 1: o revizuire sistematică și meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7: 44128.
4. Kalra S. Erratum la: inhibitori ai co-transportorului de glucoză sodică-2 (SGLT2): o revizuire a farmacologiei lor de bază și clinice. Diabet Acolo. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA Comunicarea privind siguranța medicamentelor: FDA confirmă un risc crescut de amputări ale piciorului și piciorului cu medicamentul pentru diabet canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. accesat 29 noiembrie 2018.
10. FDA. FDA avertizează cu privire la apariția rară a unei infecții grave a zonei genitale cu inhibitori SGLT2 pentru diabet. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. accesat 29 noiembrie 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, și colab., Dapagliflozin este asociat cu un risc mai mic de evenimente cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 (CVD-real Nordic) în comparație cu terapia cu inhibitori de dipeptidil peptidază-4: Un studiu observațional multinațional. Diabet Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D și colab. Determinanții costului direct al spitalizării insuficienței cardiace într-un spital terțiar public. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, KENGNE AP., Efectul inhibitorilor de sodiu-glucoză cotransport-2 asupra tensiunii arteriale la persoanele cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză a 43 de studii de control randomizate cu 22 528 de pacienți. J Sunt Inima Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine m, și colab. Canagliflozin încetinește progresia declinului funcției renale independent de efectele glicemice. Sunt Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Inhibitori de cotransport sodiu-glucoză: mecanisme, efecte metabolice și implicații pentru tratamentul pacienților diabetici cu boală renală cronică., Transplant De Cadran Nefrol. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Comunicații de siguranță de droguri. FDA avertizează că inhibitorii SGLT2 pentru diabet pot duce la o stare gravă de prea mult acid în sânge. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. accesat 29 noiembrie 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB și colab. Cetoacidoza diabetică euglicemică: o complicație potențială a tratamentului cu inhibarea cotransporter 2 sodiu-glucoză. Îngrijirea Diabetului. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Cetoacidoza asociată tratamentului cu inhibitor de SGLT2: analiza datelor FAERS., Diabet Metab Res Rev. 2017; 33 (8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, și colab. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitori și risc de evenimente adverse grave: studiu de cohortă bazat pe registrul național. BMJ. 2018; 363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM și colab. Empagliflozin ca adjuvant la terapia cu insulină în diabetul de tip 1: studiile EASE. Îngrijirea Diabetului. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, și colab. Eficacitatea și siguranța dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 controlat inadecvat: studiul de 52 de săptămâni descrie-1. Îngrijirea Diabetului., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, și colab. Un studiu prospectiv multi-țară pentru a compara incidența cetoacidozei diabetice în luna Ramadanului, luna precedentă și luna următoare (dkar international). J Diabet Metab Disord. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, și colab. Siguranța inhibitorilor de sodiu-glucoză cotransporter 2 (SGLT2-I) în luna Ramadanului la pacienții musulmani cu diabet zaharat de tip 2. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply