US Pharm. 2019; 44(2): HS9-HS12.
resumen: se ha demostrado que los inhibidores del Cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) confieren beneficios en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal. Esta clase de medicamentos también se ha asociado con eventos adversos importantes, incluyendo cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y amputaciones de extremidades e infecciones genitales y del tracto urinario en pacientes con diabetes tipo 2., Aunque los medicamentos antidiabéticos orales a menudo se interrumpen en el entorno hospitalario, es importante comprender su papel en ciertas afecciones comórbidas. El uso de inhibidores de SGLT2 en la diabetes tipo 1 todavía está siendo debatido, pero su uso en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal o insuficiencia cardíaca se ha establecido en varios ensayos grandes.
la diabetes tipo 2, que afecta a más de 415 millones de adultos en todo el mundo, es un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares.,1 Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y muerte.2 Los inhibidores del Cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) son una clase de medicamentos para la diabetes aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los medicamentos de esta clase (las tabletas orales empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina) han ganado tracción como agentes preferidos para la diabetes tipo 2 debido al reciente descubrimiento de que ofrecen protección cardiovascular y renal en estos pacientes., Los inhibidores del SGLT2 también se han utilizado en pacientes con diabetes tipo 1, pero múltiples estudios han demostrado que confieren un mayor riesgo de cetoacidosis diabética.3
Los inhibidores de SGLT2, que se han denominado glucosuréticos, tienen múltiples mecanismos que reducen la hiperfiltración glomerular, la presión arterial, la retención de líquidos, el peso corporal y la glucosa en sangre.4 los inhibidores del SGLT2 bloquean los cotransportadores de sodio y glucosa en el túbulo contorneado proximal en el riñón, disminuyendo el umbral de glucosa del riñón y, por lo tanto, disminuyendo la reabsorción renal de glucosa., Por lo tanto, a diferencia de otros medicamentos para la diabetes, como la insulina, los inhibidores del SGLT2 dependen de los niveles de glucosa en sangre; esto reduce la probabilidad de hipoglucemia. Esta clase de medicamentos tiene mecanismos pleiotrópicos de acción: la reducción de la presión arterial se produce inicialmente a través de la diuresis osmótica, pero cuando el agente se usa crónicamente, se produce a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina. Además, los transportadores de sodio-glucosa ubicados fuera del riñón contribuyen a los efectos pleiotrópicos.,5 estudios recientes han establecido que los inhibidores de SGLT2 ofrecen un beneficio en la enfermedad cardiovascular, la enfermedad renal crónica (ERC) y la insuficiencia cardíaca.1,5-7
se han producido notificaciones aumentadas de acontecimientos adversos graves en los ensayos de acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) con inhibidores del SGLT2 y en análisis postcomercialización adicionales. Son motivo de preocupación los mayores riesgos de amputación de miembros inferiores y fractura ósea, cetoacidosis diabética, lesión renal aguda (AKI), infecciones graves del tracto urinario y, más recientemente, gangrena de Fournier (fascitis necrotizante del perineo).,7-10 los pacientes que toman inhibidores de SGLT2 que experimentan AKI a menudo tienen anomalías de líquidos o electrolitos, particularmente deshidratación. Por lo tanto, para limitar el riesgo de Iraq, los inhibidores del SGLT2 deben suspenderse en pacientes deshidratados o con un estado nutricional o de hidratación deficiente. Aunque estos medicamentos a menudo se interrumpen al ingresar al hospital, es importante comprender los efectos adversos de estos medicamentos.
beneficio Cardiovascular
se han realizado varios ensayos grandes de MACE con inhibidores de SGLT2: EMPA-REG, the CANVAS Program y DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG fue un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron empagliflozina 10 mg al día, empagliflozina 25 mg al día o placebo.6 Los pacientes con empagliflozina tuvieron una incidencia significativamente menor de la variable principal combinada, que fue mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus no mortal frente a placebo. Los pacientes también tuvieron una mortalidad por cualquier causa significativamente menor, mortalidad cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca como criterios de valoración individuales.,6
el programa CANVAS fue un ensayo grande, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron canagliflozina 300 mg al día, canagliflozina 100 mg al día o placebo.7 Los pacientes con canagliflozina tuvieron un resultado combinado significativamente menor de mortalidad cardiovascular, IM no mortal o ictus no mortal en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron canagliflozina también tuvieron un número significativamente menor de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.7
el mayor de los ensayos MACE, DECLARE-TIMI 58, reportó resultados similares a los de EMPA-REG y el programa CANVAS.,1 Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se llevó a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg al día o placebo. Aunque los pacientes tuvieron resultados MACE similares, los pacientes con dapagliflozina tuvieron tasas significativamente más bajas de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con los pacientes con placebo.1
un análisis secundario de EMPA-REG encontró, además del beneficio cardiovascular, una disminución de la tasa de hospitalización por cualquier causa en comparación con placebo.,6 aunque el programa CANVAS no demostró un beneficio significativo de MACE, hubo una tendencia hacia la protección cardiovascular, y estudios más recientes han demostrado un beneficio cardiovascular para canagliflozina. El beneficio cardiovascular de los inhibidores de SGLT2 los ha convertido en un agente clave de segunda línea en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Recientemente, Persson y sus colegas publicaron un estudio observacional multinacional que comparó el beneficio cardiovascular de la dapagliflozina frente a la terapia con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).,11 La dapagliflozina se asoció con menores riesgos de MACE, hospitalización por insuficiencia cardíaca y mortalidad por cualquier causa en comparación con los inhibidores de la DPP-4. Los Hazard ratios para los componentes individuales de los MACE (infarto de miocardio, ictus y mortalidad cardiovascular) fueron numéricamente más bajos en el grupo de dapagliflozina, pero no significativamente.11
prevención de exacerbaciones y hospitalizaciones de insuficiencia cardíaca
las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca pueden conducir a malos resultados y son uno de los principales gastos de atención médica., Las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca son una carga para el paciente y costosas para el sistema de salud.12 se ha demostrado que los inhibidores del SGLT2 reducen la presión arterial, el IMC y la proteinuria; también promueven la micción porque reducir el umbral de glucosa en los túbulos renales puede disminuir la retención de líquidos. EMPA-REG, el programa CANVAS y DECLARE-TIMI 58 han demostrado que el uso de inhibidores de SGLT2 puede disminuir significativamente las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.,1,6,7 el estudio de Persson y sus colegas enfatizó el beneficio de los inhibidores de SGLT2 sobre otros agentes para la diabetes, incluidos los agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la DPP-4, en la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2.11
protección Renal y riesgo de IRCA
basándose en una pequeña reducción inicial observada de la tasa de filtración glomerular estimada (tfge), inicialmente se esperaba que los inhibidores de SGLT2 tuvieran el potencial de daño y un riesgo de IRCA en pacientes con ERC.,13 más tarde se demostró que esta clase de medicamentos contribuye a la protección renal al reducir la proteinuria, disminuir la presión arterial y ayudar en la eliminación de líquidos. Aunque cuando se usan solos, estos agentes pueden no mostrar mucho beneficio, cuando se combinan, pueden tener un beneficio significativo en pacientes con ERC. El ensayo EMPA-REG OUTCOME reveló una disminución significativa de la incidencia o empeoramiento de la nefropatía, progresión de la macroalbuminuria, duplicación de los niveles de creatinina sérica con una tfge ≤45 mL/minuto/1,73 m2 y resultado renal compuesto., El resultado renal compuesto fue la duplicación del nivel de creatinina sérica con una tfge ≤45 mL / minuto / 1,73 m2, el inicio de la terapia de reemplazo renal o la muerte por enfermedad renal.4 El programa CANVAS mostró una disminución en la progresión de la albuminuria y una reducción en el resultado combinado de una disminución del 40% en eGFR, necesidad de terapia de reemplazo renal o muerte renal.7,14 significativamente, DECLARE-TIMI 58 encontró una disminución ≥40% en eGFR a <60 mL/minuto/1,73 m2, enfermedad renal terminal o muerte por causa renal o cardiovascular.,1 se ha demostrado un beneficio Renal, o una tendencia hacia él, con empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Esto incluso se ha demostrado a un nivel más bajo de funcionamiento renal donde no se observa el beneficio hipoglucemiante.15
cetoacidosis diabética
en 2015, la FDA recibió informes de cetoacidosis diabética (CAD) asociada con el uso de inhibidores de SGLT2.16 posteriormente, se realizaron informes adicionales de pacientes que desarrollaron CAD euglicémica (definida como glucosa en sangre < 200-250 mg / dL)., También hubo varios informes de pacientes con diabetes tipo 1 que desarrollaron CAD euglicémica, aunque el uso de inhibidores de SGLT2 no está indicado en esta población.17
para determinar el riesgo relativo de CAD en pacientes que toman inhibidores de SGLT2, Blau y sus colegas compararon la incidencia de CAD relacionada con SGLT2 en el sistema de notificación de eventos adversos de la FDA con la de los inhibidores de DPP-4.18 encontraron que el riesgo de desarrollar CAD era aproximadamente 14 veces mayor para los inhibidores del SGLT2, y el 71% de estos casos eran cetoacidosis euglicémica.,18 de manera similar, en un estudio basado en registros que utilizó una cohorte de más de 21.000 pacientes en Suecia y Dinamarca, Ueda y sus colegas compararon la incidencia de CAD para los inhibidores del SGLT2 frente a los agonistas de los receptores de GLP-1, y el riesgo de CAD se duplicó en los pacientes que recibieron inhibidores del SGLT2 (0,6 vs.1,3%).19 es importante que los médicos, especialmente aquellos que brindan atención hospitalaria, sean conscientes de este riesgo. Aunque estos acontecimientos ocurrieron en un pequeño porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores del SGLT2, la gravedad de la CAD, así como la posibilidad de un diagnóstico erróneo, es alta.,
en ensayos recientes se comparó el efecto del aumento de dosis de empagliflozina y dapagliflozina frente a placebo en la reducción de A1C, la pérdida de peso y el riesgo de resultados adversos, incluida la CAD, en pacientes con diabetes tipo 1. En particular, con el aumento de las dosis de inhibidores de SGLT2, ambos ensayos encontraron una mayor reducción en A1C, más pérdida de peso y un mayor riesgo de CAD.20,21
dado el riesgo, el médico debe evaluar críticamente si un paciente es candidato para el tratamiento con un inhibidor del SGLT2., La farmacoterapia individualizada es primordial y debe basarse en factores que incluyen la propensión del paciente a la deshidratación, la reducción de la ingesta de alimentos y/o calorías y futuras enfermedades agudas., Abdelgadir y sus colegas estudiaron una consideración sociobehavioral para la farmacoterapia en varios países musulmanes durante el mes de Ramadán, cuando la mayoría de los musulmanes se abstienen de comer y beber durante 14 a 16 horas al día; durante este mes, las tasas más altas de CAD ocurrieron independientemente de los medicamentos recetados, así como las tasas más altas de hipoglucemia en pacientes que toman inhibidores de SGLT2, aunque ningún paciente requirió hospitalización.22,23
acontecimientos adversos
Los inhibidores del SGLT2 se consideraron seguros en el momento de la aprobación, pero, cada vez más, siguen apareciendo informes de acontecimientos adversos graves., El programa CANVAS reveló no solo una disminución en todos los eventos adversos graves versus placebo, sino también un aumento en infecciones genitales, diuresis osmótica, fracturas y amputaciones de miembros inferiores. Un aumento del doble en las amputaciones de miembros inferiores ha dado lugar a una advertencia de caja negra para los pacientes que reciben canagliflozina. Las amputaciones fueron más frecuentes en pacientes con antecedentes de amputación y enfermedad vascular periférica.7 la enfermedad vascular periférica y los antecedentes de amputación no son infrecuentes en pacientes con diabetes tipo 2.,
El estudio de cohortes basado en registros de Ueda y sus colegas comparó los acontecimientos adversos en pacientes que habían comenzado recientemente con inhibidores de SGLT2 o agonistas de los receptores de GLP-1.19 estas son las únicas clases de medicamentos aprobadas por la FDA para la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, lo que las ha convertido en una opción atractiva para la terapia de segunda línea en pacientes con estas dos afecciones. En el estudio de Ueda y colegas, un número significativamente mayor de pacientes que tomaban agonistas de los receptores de GLP-1 se sometieron a amputación de miembros inferiores (razón de riesgo 2,32; IC 95%, 1,37-3,91) y experimentaron CAD (HR 2,12; IC 95%, 1.,01-4.52).19 las incidencias de ira, fractura ósea, infecciones urinarias graves, tromboembolismo venoso y pancreatitis aguda fueron similares entre los grupos. La mayoría de los pacientes (61%) recibieron dapagliflozina, y el inhibidor de SGLT2 menos utilizado fue canagliflozina (1%).19
conclusión
en las condiciones adecuadas, los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 tienen el potencial de beneficiarse de los inhibidores del SGLT2. Se ha demostrado que estos medicamentos mejoran las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2.,1,6,7 algunas excepciones incluyen un estado de hidratación deficiente, antecedentes de amputaciones y enfermedad vascular periférica. Los pacientes con antecedentes de deshidratación, amputación o enfermedad vascular periférica pueden experimentar un aumento de los acontecimientos adversos, y estos factores deben tenerse en cuenta cuando se considere el inicio o la continuación de un inhibidor del SGLT2.1,6,7,22,23 los inhibidores del SGLT2 no se recomiendan actualmente para pacientes con diabetes tipo 1, y estos agentes confieren un mayor riesgo de CAD.16,18,19
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