us Pharm. 2019; 44 (2): HS9-HS12.
ABSTRACT: natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) – remmers leveren voordelen op bij diabetespatiënten met hartfalen, hart-en vaatziekten en nieraandoeningen. Dit geneesmiddel klasse is ook geassocieerd met belangrijke bijwerkingen, waaronder diabetische ketoacidose bij type 1 diabetes patiënten en ledemaat amputaties en genitale en urineweginfecties bij type 2 diabetes patiënten., Hoewel de mondelinge antidiabetic medicijnen vaak in het het ziekenhuis plaatsen worden beëindigd, is het belangrijk om hun rol in bepaalde comorbid voorwaarden te begrijpen. Het gebruik van SGLT2-remmers bij type 1-diabetes wordt nog steeds besproken, maar het gebruik ervan bij type 2-diabetespatiënten met hart-en vaatziekten, nierziekten of hartfalen is vastgesteld in verschillende grote onderzoeken.
type 2 diabetes, die wereldwijd meer dan 415 miljoen volwassenen treft, is een belangrijke risicofactor voor hart-en vaatziekten.,1 patiënten met type 2 diabetes hebben een verhoogd risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, nierziekte en overlijden.2 natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers zijn een klasse van diabetes medicatie goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes. De geneesmiddelen in deze klasse (de orale tabletten empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine) hebben tractie gekregen als voorkeursmiddelen voor type 2 diabetes vanwege de recente ontdekking dat ze cardiovasculaire en renale bescherming bieden bij deze patiënten., SGLT2-remmers zijn ook gebruikt bij patiënten met diabetes type 1, maar meerdere studies hebben aangetoond dat ze een verhoogd risico op diabetische ketoacidose veroorzaken.3
SGLT2-remmers, die glucosuretica worden genoemd, hebben meerdere mechanismen die de glomerulaire hyperfiltratie, bloeddruk, vochtretentie, lichaamsgewicht en bloedglucose verminderen.SGLT2-remmers blokkeren natrium-glucose-cotransporters in de proximale ingewikkelde tubulus in de nier, waardoor de glucosedrempel van de nier wordt verlaagd en daardoor de renale glucosereabsorptie wordt verminderd., Daarom, in tegenstelling tot andere diabetische medicijnen, zoals insuline, zijn SGLT2-remmers afhankelijk van bloedglucosespiegels; dit vermindert de kans op hypoglykemie. Deze medicijnklasse heeft pleiotrope werkingsmechanismen: bloeddrukdaling vindt aanvankelijk plaats door osmotische diurese, maar wanneer het middel chronisch wordt gebruikt, vindt dit plaats via remming van het renine-angiotensinesysteem. Bovendien dragen natrium-glucosetransporters buiten de nier bij aan de pleiotrope effecten.,5 recente studies hebben aangetoond dat SGLT2-remmers een voordeel bieden bij hart-en vaatziekten, chronische nierziekte (CKD) en hartfalen.1,5-7
verhoogde meldingen van ernstige bijwerkingen zijn voorgekomen in de major adverse cardiovascular events (Mace) studies met SGLT2 remmers en in additionele postmarketing analyse. Van zorg zijn de verhoogde risico ‘ s van onderste ledematen amputatie en botfractuur, diabetische ketoacidose, acute nierschade (AKI), ernstige urineweginfecties, en-meer recent—Fournier gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum).,7-10 patiënten die SGLT2-remmers gebruiken en AKI ervaren, hebben vaak vocht-of elektrolytenafwijkingen, met name uitdroging. Om het risico op AKI te beperken, moeten SGLT2-remmers daarom worden onthouden bij patiënten die gedehydrateerd zijn of een slechte voedings-of hydratatiestatus hebben. Hoewel deze medicijnen vaak worden stopgezet bij opname in het ziekenhuis, is het belangrijk om de negatieve effecten van deze medicijnen te begrijpen.
cardiovasculair voordeel
verschillende grote MACE-onderzoeken met SGLT2-remmers zijn uitgevoerd: EMPA-REG, het CANVAS-programma en DECLARATE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG was een groot multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij type 2-diabetespatiënten die empagliflozine 10 mg per dag, empagliflozine 25 mg per dag of placebo kregen.Patiënten met empagliflozine hadden een significant lagere incidentie van het samengestelde primaire resultaat, namelijk cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fatale beroerte versus placebo. Patiënten hadden ook significant lagere mortaliteit door alle oorzaken, cardiovasculaire mortaliteit of ziekenhuisopname voor hartfalen als individuele eindpunten.,
het CANVAS-programma was een groot, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 die canagliflozine 300 mg per dag, canagliflozine 100 mg per dag of placebo kregen.Patiënten met canagliflozine hadden een significant lager samengesteld resultaat van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal MI of niet-fataal CVA in vergelijking met placebo. Patiënten die canagliflozine kregen, hadden ook significant minder ziekenhuisopnames voor hartfalen.7
de grootste van de MACE-onderzoeken, DECLARE-TIMI 58, rapporteerde resultaten die vergelijkbaar waren met die voor EMPA-REG en het CANVAS-programma.,1 Dit multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met type 2 diabetes die dapagliflozine 10 mg per dag of placebo kregen. Hoewel de resultaten van patiënten met MACE vergelijkbaar waren, hadden patiënten met dapagliflozine significant lagere percentages van cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen dan patiënten met placebo.1
een secundaire analyse van EMPA-REG vond, naast het cardiovasculaire voordeel, een lager aantal ziekenhuisopnames ongeacht de oorzaak in vergelijking met placebo.,Hoewel het CANVAS-programma geen significant effect op de foelie vertoonde, was er een trend in de richting van cardiovasculaire bescherming, en recentere studies hebben een cardiovasculair voordeel voor canagliflozine aangetoond. Het cardiovasculaire voordeel van SGLT2-remmers heeft hen tot een belangrijk tweedelijns middel gemaakt bij de behandeling van type 2-diabetes. Onlangs publiceerden Persson en collega ‘ s een multinationale observationele studie waarin het cardiovasculaire voordeel van dapagliflozine versus dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) – remmer therapie werd vergeleken.,Dapagliflozine werd in vergelijking met DPP-4-remmers geassocieerd met lagere risico ‘ s op MACE, ziekenhuisopname voor hartfalen en mortaliteit door alle oorzaken. Hazard ratio ‘ s voor individuele componenten van MACE (myocardinfarct, beroerte en cardiovasculaire mortaliteit) waren numeriek lager in de dapagliflozine groep, maar niet significant lager.11
voorkomen van exacerbaties en ziekenhuisopnames van hartfalen
ziekenhuisopnames voor hartfalen kunnen leiden tot slechte resultaten en zijn een van de belangrijkste uitgaven voor gezondheidszorg., Ziekenhuisopnames voor hartfalen zijn een last voor de patiënt en kostbaar voor de gezondheidszorg.12 de inhibitors van SGLT2 zijn getoond om bloeddruk, BMI, en proteïnuria te verminderen; zij bevorderen ook urination omdat het verlagen van de glucosedrempel in de niertubuli vochtbehoud kan verminderen. EMPA-REG, het CANVAS-programma en DECLARE-TIMI 58 hebben aangetoond dat het gebruik van SGLT2-remmers ziekenhuisopnames voor hartfalen aanzienlijk kan verminderen.,1,6,7 Persson en collega’ s legden de nadruk op het voordeel van SGLT2-remmers ten opzichte van andere diabetesmiddelen, waaronder glucagon-like peptide-1 (GLP-1) – agonisten en DPP-4-remmers, wat betreft het verminderen van ziekenhuisopnames voor hartfalen bij patiënten met type 2-diabetes.11
Nierbescherming en AKI-risico
Op basis van een kleine waargenomen initiële geschatte vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd aanvankelijk verwacht dat SGLT2-remmers potentieel schadelijk zouden zijn en een risico op AKI bij CKD-patiënten.,Later werd aangetoond dat deze medicijnklasse bijdraagt aan de nierbescherming door het verminderen van proteïnurie, het verlagen van de bloeddruk en het helpen bij het verwijderen van vocht. Hoewel deze middelen bij gebruik alleen niet veel voordeel laten zien, kunnen ze, wanneer ze gecombineerd worden, een significant voordeel hebben bij patiënten met CKD. De Empa-REG OUTCOME trial toonde een significant verminderde incidentie of verergering van nefropathie, progressie van macroalbuminurie, verdubbeling van de serumcreatininespiegel met een eGFR ≤45 mL/minuut/1,73 m2, en samengestelde renale uitkomst., Het samengestelde renale resultaat was de verdubbeling van de serumcreatininespiegel met een eGFR ≤45 mL/minuut/1,73 m2, het starten van niervervangingstherapie of overlijden door nierziekte.4 het CANVAS-programma toonde een afname in de progressie van albuminurie en een afname in het samengestelde resultaat van een afname van 40% in eGFR, de noodzaak voor niervervangende therapie, of renale sterfte.7,14 significant werd bij DECLARE-TIMI 58 een afname van ≥40% in eGFR gevonden tot <60 mL/minuut/1,73 m2, terminale nierziekte of overlijden door renale of cardiovasculaire oorzaak.,1 bij empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine is een gunstig effect op de nieren, of een trend in die richting, aangetoond. Dit is zelfs aangetoond bij een lager niveau van nierwerking waarbij het bloedglucoseverlagend voordeel niet wordt waargenomen.
diabetische ketoacidose
in 2015 ontving de FDA meldingen van diabetische ketoacidose (DKA) geassocieerd met het gebruik van SGLT2-remmers.Vervolgens werden aanvullende meldingen gemaakt van patiënten die euglycemische DKA ontwikkelden (gedefinieerd als bloedglucose <200-250 mg/dL)., Er waren ook verschillende meldingen van patiënten met type 1 diabetes die euglycemische DKA ontwikkelden, hoewel het gebruik van SGLT2-remmers buiten het label is in deze populatie.Om het relatieve risico op DKA te bepalen bij patiënten die SGLT2-remmers gebruikten, vergeleken Blau en collega ‘ s de SGLT2-gerelateerde DKA-incidentie in het FDA-systeem voor het melden van bijwerkingen met die voor DPP-4-remmers.Ze vonden dat het risico op het ontwikkelen van DKA ongeveer 14 keer hoger was voor SGLT2-remmers, en 71% van deze gevallen waren euglycemische ketoacidose.,In een op registers gebaseerde studie waarbij gebruik werd gemaakt van een cohort met een neiging van meer dan 21.000 patiënten in Zweden en Denemarken, vergeleken Ueda en collega ‘ s de incidentie van DKA voor SGLT2-remmers versus GLP-1-receptoragonisten, en was het risico op DKA verdubbeld bij patiënten die SGLT2-remmers kregen (0,6% vs.1,3%).19 Het is belangrijk dat artsen, met name patiënten die intramurale zorg verlenen, zich bewust zijn van dit risico. Hoewel deze voorvallen voorkwamen bij een klein percentage van de patiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, is de ernst van DKA, evenals de kans op een verkeerde diagnose, hoog.,
recente studies hebben het effect van toenemende doses empagliflozine en dapagliflozine vergeleken met placebo op A1C—afname, gewichtsverlies en risico op bijwerkingen—waaronder DKA-bij patiënten met type 1 diabetes. Met name, met stijgende dosissen SGLT2 inhibitors, vonden beide proeven een grotere vermindering van A1C, meer gewichtsverlies, en een hoger risico van DKA.20,21
gezien het risico moet de arts kritisch beoordelen of een patiënt in aanmerking komt voor behandeling met SGLT2-remmers., Individualiseren farmacotherapie is van het grootste belang en moet worden gebaseerd op factoren zoals de neiging van de patiënt voor uitdroging, verminderde voedsel en/of calorie-inname, en toekomstige acute ziekten., Een sociobehavioral overweging voor farmacotherapie werd bestudeerd door Abdelgadir en collega ‘ s in verschillende islamitische landen tijdens de maand Ramadan, wanneer de meeste moslims zich onthouden van eten en drinken voor 14 tot 16 uur per dag; tijdens deze maand, hogere tarieven van DKA opgetreden ongeacht voorgeschreven medicijnen, evenals hogere tarieven van hypoglykemie bij patiënten die SGLT2-remmers, hoewel geen patiënt ziekenhuisopname nodig.22,23
bijwerkingen
SGLT2-remmers werden veilig geacht na goedkeuring, maar in toenemende mate blijven meldingen van ernstige bijwerkingen verschijnen., Het CANVAS-programma toonde niet alleen een afname van alle ernstige bijwerkingen ten opzichte van placebo, maar ook een toename van genitale infecties, osmotische diurese, fracturen en amputaties van de onderste ledematen. Een tweevoudige toename van amputaties van de onderste ledematen heeft geleid tot een black box waarschuwing voor patiënten die canagliflozine krijgen. Amputaties kwamen vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van amputatie en perifere vasculaire aandoeningen.Perifere vasculaire aandoeningen en een voorgeschiedenis van amputatie komen niet zelden voor bij patiënten met type 2 diabetes.,
Ueda en collega’ s ‘ register-gebaseerde cohortstudie vergeleek bijwerkingen bij patiënten die onlangs begonnen met SGLT2-remmers of GLP-1-receptoragonisten.19 Dit zijn de enige drug klassen die FDA goedgekeurd voor vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen in patiënten met type 2 diabetes, die hen een aantrekkelijke optie voor tweedelijnstherapie in patiënten met deze twee voorwaarden heeft gemaakt. In het onderzoek van Ueda en collega’ s ondergingen significant meer patiënten die GLP-1-receptoragonisten gebruikten amputatie van de onderste ledematen (hazard ratio 2,32; 95% BI, 1,37-3,91) en ervoeren DKA (HR 2,12; 95% BI, 1.,01-4.52).De incidentie van AKI, botfractuur, ernstige urineweginfecties, veneuze trombo-embolie en acute pancreatitis was vergelijkbaar tussen de groepen. De meeste patiënten (61%) kregen dapagliflozine en de minst gebruikte SGLT2-remmer was canagliflozine (1%).
conclusie
onder de juiste omstandigheden kunnen Type 1-en type 2-diabetespatiënten baat hebben bij SGLT2-remmers. Deze medicijnen zijn getoond om ziekenhuisopnames voor hartverlamming, hart-en vaatziekten, en nierziekte in patiënten met diabetes type 2 te verbeteren.,Enkele uitzonderingen zijn slechte hydratatiestatus, een voorgeschiedenis van amputaties en perifere vaatziekten. Patiënten met een voorgeschiedenis van dehydratie, amputatie of perifere vasculaire aandoeningen kunnen verhoogde bijwerkingen ervaren en met deze factoren moet rekening worden gehouden wanneer wordt overwogen een SGLT2-remmer te starten of voort te zetten.1,6,7,22,23 SGLT2-remmers worden momenteel niet aanbevolen voor patiënten met type 1 diabetes, en deze middelen geven een hoger risico op DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al., Dapagliflozine en cardiovasculaire uitkomsten bij type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Associatie van cardiometabole multimorbiditeit met mortaliteit. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. De werkzaamheid en veiligheid van SGLT2-remmers voor adjuvante behandeling van type 1 diabetes: een systematische beoordeling en meta-analyse. Sci Rapport 2017; 7: 44128.
4. Kalra S. Erratum naar: natrium glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmers: een overzicht van hun basis-en klinische farmacologie. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA medicijnveiligheidscommunicatie: FDA bevestigt verhoogd risico op Been – en voetamputaties met het diabetesgeneesmiddel canagliflozine (Invokana, Invokamet, INVOKAMET XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. Geraadpleegd op 29 November 2018.
10. FDA. FDA waarschuwt voor zeldzame gevallen van een ernstige infectie van het genitale gebied met SGLT2-remmers voor diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. Geraadpleegd op 29 November 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al., Dapagliflozine wordt geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit door alle oorzaken bij mensen met type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) in vergelijking met dipeptidylpeptidase-4-remmer therapie: een multinationaal observationeel onderzoek. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Determinanten van de directe kosten van hospitalisatie van hartfalen in een openbaar tertiair ziekenhuis. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kentne AP., Effect van natrium-glucose cotransport-2 remmers op de bloeddruk bij mensen met type 2 diabetes mellitus: een systematische beoordeling en meta-analyse van 43 gerandomiseerde controle trials met 22 528 patiënten. J Am Heart Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozine vertraagt de progressie van de afname van de nierfunctie, onafhankelijk van de glycemische effecten. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-glucose cotransport remmers: mechanismen, metabole effecten en implicaties voor de behandeling van diabetische patiënten met chronische nierziekte., Nefrol Kiestransplantatie. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Communicatie over drugsveiligheid. FDA waarschuwt dat SGLT2-remmers voor diabetes kunnen leiden tot een ernstige aandoening van te veel zuur in het bloed. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Geraadpleegd op 29 November 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemische diabetische ketoacidose: een mogelijke complicatie van de behandeling met natrium-glucose cotransporter 2 remming. Diabetes Zorg. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidose geassocieerd met behandeling met SGLT2-remmers: analyse van FAERS-gegevens., Diabetes Metab Res Rev.2017;33(8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Natrium glucose cotransporter 2 remmers en risico op ernstige bijwerkingen: landelijk register gebaseerde cohort Studie. BMJ. 2018; 363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozine als adjuvant bij insulinetherapie bij type 1 diabetes: the EASE trials. Diabetes Zorg. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine bij patiënten met onvoldoende gecontroleerde type 1 diabetes: de afbeelding-1 52 weken durende studie. Diabetes Zorg., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. Een prospectieve meerlandenstudie om de incidentie van diabetische ketoacidose te vergelijken in de maand Ramadan, de voorafgaande maand en de volgende maand (DKAR international). J Diabetes Metab Disord. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Veiligheid van natrium-glucose cotransporter 2 remmers (SGLT2-I) tijdens de maand Ramadan bij Moslim patiënten met type 2 diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply