US Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere har vist sig at give fordele hos diabetespatienter med hjertesvigt, hjerte-kar-sygdom og nyresygdom. Denne lægemiddelklasse har også været forbundet med større bivirkninger, herunder diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1-diabetes og amputationer af lemmer og kønsorganer og urinvejsinfektioner hos patienter med type 2-diabetes., Selvom orale antidiabetika ofte afbrydes i hospitalsindstillingen, er det vigtigt at forstå deres rolle under visse comorbide tilstande. Brug af SGLT2-hæmmere i type 1-diabetes diskuteres stadig, men deres anvendelse til type 2-diabetespatienter med hjerte-kar-sygdom, nyresygdom eller hjertesvigt er blevet fastlagt i flere store forsøg.
type 2-diabetes, der rammer mere end 415 millioner voksne globalt, er en vigtig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme.,1 patienter med type 2-diabetes har en øget risiko for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt, nyresygdom og død.2 natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere er en klasse af diabetes medicin godkendt til behandling af type 2 diabetes. De stoffer i denne klasse (den orale tabletter empagliflozin, canagliflozin, og dapagliflozin) har fået trækkraft, som de foretrækker agenter for type 2-diabetes på grund af den nylige opdagelse af, at de tilbyder kardiovaskulær og renal protection i disse patienter., SGLT2-hæmmere er også blevet anvendt til patienter med type 1-diabetes, men flere undersøgelser har vist, at de giver en øget risiko for diabetisk ketoacidose.3
SGLT2-hæmmere, der er blevet betegnet glucosuretika, har flere mekanismer, der reducerer glomerulær hyperfiltrering, blodtryk, væskeretention, kropsvægt og blodsukker.4 SGLT2-hæmmere blokerer natrium-glucose-cotransporterere i den proksimale snoede tubule i nyrerne, hvilket sænker glukosetærsklen i nyrerne og derved reducerer renal glukoseabsorption., I modsætning til andre diabetiske lægemidler, såsom insulin, er SGLT2-hæmmere derfor afhængige af blodglukoseniveauer; dette reducerer sandsynligheden for hypoglykæmi. Denne lægemiddelklasse har pleiotropiske virkningsmekanismer: blodtryksreduktion forekommer oprindeligt gennem osmotisk diurese, men når midlet anvendes kronisk, finder det sted via hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derudover bidrager natriumglukosetransportører uden for nyrerne til de pleiotropiske virkninger.,5 nylige undersøgelser har vist, at SGLT2-hæmmere giver en fordel ved hjerte-kar-sygdom, kronisk nyresygdom (CKD) og hjertesvigt.1,5-7
Der er forekommet forøgede rapporter om alvorlige bivirkninger i de større, uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) med SGLT2-hæmmere og i yderligere postmarketinganalyser. Bekymring er øget risiko for, at lavere-ben-amputation og knoglebrud, diabetisk ketoacidose, akut nyresvigt (AKI), alvorlige urinvejsinfektioner, og—senest—Fournier koldbrand (nekrotiserende fasciitis af mellemkødet).,7-10 patienter, der tager SGLT2-hæmmere, der oplever AKI, har ofte væske-eller elektrolytabnormiteter, især dehydrering. For at begrænse risikoen for AKI bør SGLT2-hæmmere derfor tilbageholdes hos patienter, der er dehydreret eller har dårlig ernæringsmæssige eller hydratiseringsstatus. Selvom disse medikamenter ofte afbrydes ved indlæggelse på hospitalet, er det vigtigt at forstå de negative virkninger af disse medikamenter.
kardiovaskulær fordel
flere store MACE-forsøg med SGLT2-hæmmere er blevet udført: EMPA-REG, CANVAS-programmet og DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG var et stort multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg med type 2-diabetespatienter, der fik empagliflo .in 10 mg dagligt, empagliflo .in 25 mg dagligt eller placebo.6 patienter med Empagliflo .in havde en signifikant lavere forekomst af det sammensatte primære resultat, som var kardiovaskulær mortalitet, ikke-fatalt myokardieinfarkt (MI) eller ikke-fatalt slagtilfælde versus placebo. Patienterne havde også signifikant lavere dødelighed af alle årsager, hjerte-kar-dødelighed eller indlæggelse af hjertesvigt som individuelle endepunkter.,6
LÆRREDSPROGRAMMET var et stort, multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg hos type 2-diabetespatienter, der fik canagliflo .in 300 mg dagligt, canagliflo .in 100 mg dagligt eller placebo.7 patienter med Canagliflo .in havde et signifikant lavere sammensat resultat af kardiovaskulær mortalitet, nonfatal MI eller nonfatal slagtilfælde sammenlignet med placebo. Patienter, der fik canagliflo .in, havde også markant færre indlæggelser for hjertesvigt.7
den største af MACE-forsøgene, DECLARE-TIMI 58, rapporterede resultater svarende til dem for EMPA-REG og CANVAS-programmet.,1 Dette multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg blev udført hos patienter med type 2-diabetes, der enten modtog dapagliflo .in 10 mg dagligt eller placebo. Selvom patienter havde lignende MACE-resultater, havde dapagliflo .in-patienter signifikant lavere kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvigt sammenlignet med placebo-patienter.1
en sekundær analyse af EMPA-REG fandt ud over kardiovaskulær fordel en nedsat hyppighed af hospitalsindlæggelse med al årsag sammenlignet med placebo.,6 selvom LÆRREDSPROGRAMMET ikke demonstrerede en betydelig MACE-fordel, var der en tendens til kardiovaskulær beskyttelse, og nyere undersøgelser har vist en kardiovaskulær fordel for canagliflo .in. Den kardiovaskulære fordel ved SGLT2-hæmmere har gjort dem til et vigtigt sekundlinie-middel til behandling af type 2-diabetes. For nylig offentliggjorde Persson og kolleger en multinational observationsstudie, der sammenlignede den kardiovaskulære fordel ved dapagliflo .in versus dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitorbehandling.,11 Dapagliflo .in var forbundet med lavere risiko for muskatblomme, indlæggelse af hjertesvigt og dødelighed af alle årsager sammenlignet med DPP-4-hæmmere. Ha .ard ratio for individuelle komponenter af MACE (myokardieinfarkt, slagtilfælde og kardiovaskulær mortalitet) var numerisk lavere i dapagliflo .in gruppen, men ikke signifikant så.11
Forebygge hjertesvigt Eksacerbationer og Indlæggelser
Indlæggelser for hjertesvigt kan føre til dårlige resultater og er en af de førende sundhedspleje udgifter., Hjertesvigt indlæggelser er en byrde for patienten og dyrt for sundhedsvæsenet.12 SGLT2-hæmmere har vist sig at reducere blodtryk, BMI, og proteinuri; de fremmer også vandladning, fordi sænkning af glukose tærskel i nyre tubuli kan reducere væskeophobning. EMPA-REG, LÆRREDSPROGRAMMET og DECLARE-TIMI 58 har vist, at SGLT2-inhibitorbrug kan reducere hospitaliseringer for hjertesvigt markant.,1,6,7 Persson og kollegers undersøgelse, understregede gavn af SGLT2-hæmmere i forhold til andre diabetes agenter, herunder glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) agonister og DPP-4-hæmmere, i reduktion af hjertesvigt indlæggelser hos patienter med type 2-diabetes.11
nyrebeskyttelse og AKI-risiko
baseret på en lille observeret initial estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) reduktion forventedes SGLT2-hæmmere oprindeligt at have potentialet for skade og en risiko for AKI hos CKD-patienter.,13 Det blev senere vist, at denne medicinklasse bidrager til nyrebeskyttelse ved at reducere proteinuri, sænke blodtrykket og hjælpe med væskefjernelse. Selv om disse midler, når de anvendes alene, ikke kan vise stor fordel, når de kombineres, kan de have betydelig fordel hos patienter med CKD. EMPA-REG RESULTATET forsøg viste en signifikant nedsat forekomst eller forværring af nefropati, progression af macroalbuminuria, en fordobling af serum-kreatinin niveau med en eGFR ≤45 mL/min/1.73 m2, og composite renal resultatet., Det sammensatte renale resultat var fordoblingen af serumkreatininniveauet med en eGFR 45 45 mL/minut / 1, 73 m2, initiering af nyreerstatningsterapi eller død af nyresygdom.4 LÆRREDET Programmet viste et fald i udviklingen af albuminuri og en reduktion i det sammensatte resultat af 40% fald i eGFR, behovet for nyre-substitutionsbehandling, eller renal død.7,14 Betydeligt, ERKLÆRER-TIMI 58 fundet en ≥40% fald i eGFR til <60 mL/min/1.73 m2, end-stage renal sygdom eller død fra nyre eller hjerte-kar-sag.,1 Renal fordel, eller en tendens til det, er blevet vist med empagliflo .in, canagliflo .in og dapagliflo .in. Dette er endda blevet påvist ved et lavere niveau af nyrefunktion, hvor den blodsukkersænkende fordel ikke observeres.15
diabetisk ketoacidose
i 2015 modtog FDA rapporter om diabetisk ketoacidose (DKA) forbundet med brugen af SGLT2-hæmmere.16 efterfølgende blev der foretaget yderligere rapporter om patienter, der udviklede euglykæmisk DKA (defineret som blodsukker <200-250 mg/dL)., Der var også flere rapporter om patienter med type 1-diabetes, der udviklede euglykæmisk DKA, selvom brugen af SGLT2-hæmmere er off-label i denne population.17
for at bestemme den relative risiko for DKA hos patienter, der tog SGLT2-hæmmere, sammenlignede Blau og kolleger SGLT2-relateret DKA-forekomst i FDA Bivirkningsrapporteringssystem med DPP-4-hæmmere.18 de fandt, at risikoen for at udvikle DKA var cirka 14 gange højere for SGLT2-hæmmere, og 71% af disse tilfælde var euglykæmisk ketoacidose.,18 på samme måde, i en register-baseret undersøgelse med en tilbøjelighed matchede kohorte af mere end 21.000 patienter i Sverige og Danmark, Ueda og kolleger i forhold DKA incidens for SGLT2-hæmmere versus GLP-1 receptor agonister, og risikoen for DKA var fordoblet hos patienter, der modtager SGLT2-hæmmere (0.6% vs. 1,3% af befolkningen).19 Det er vigtigt for klinikere, især dem, der yder indlæggelsespleje, at være opmærksomme på denne risiko. Selvom disse hændelser forekom hos en lille procentdel af patienter, der fik SGLT2-hæmmerbehandling, er alvorligheden af DKA såvel som potentialet for fejldiagnose høj.,
de Seneste undersøgelser har sammenlignet effekten af stigende doser af empagliflozin og dapagliflozin versus placebo på A1C reduktion, vægttab, og risikoen for negative resultater—herunder DKA—i patienter med type 1-diabetes. Med stigende doser af SGLT2-hæmmere fandt begge forsøg en større reduktion i A1C, mere vægttab og en højere risiko for DKA.20,21
i betragtning af risikoen skal klinikeren kritisk evaluere, om en patient er kandidat til SGLT2-hæmmerbehandling., Individualisering af farmakoterapi er afgørende og bør baseres på faktorer, herunder patientens tilbøjelighed til dehydrering, reduceret mad og/eller kaloriindtag og fremtidige akutte sygdomme., En sociobehavioral hensyn til farmakoterapi blev undersøgt af Abdelgadir og kolleger i forskellige Muslimske lande i løbet af Ramadan måneden, hvor de fleste Muslimer afholder sig fra at spise og drikke i 14 til 16 timer per dag; i løbet af denne måned, højere priser i DKA opstod uafhængigt af medicin, der ordineres, samt højere priser for hypoglykæmi hos patienter, der tager SGLT2-hæmmere, selv om ingen patient, der krævede hospitalsindlæggelse.22,23
bivirkninger
SGLT2-hæmmere blev anset for sikre efter godkendelse, men i stigende grad forekommer der fortsat rapporter om alvorlige bivirkninger., LÆRREDET Programmet afslørede, ikke kun et fald i alle alvorlige uønskede hændelser versus placebo, men også en stigning i genitale infektioner, osmotisk diurese, frakturer, og nederste lemmer amputationer. En dobbelt stigning i amputationer i underekstremiteterne har ført til en Black bo.-advarsel for patienter, der får canagliflo .in. Amputationer var mere almindelige hos patienter med en historie med amputation og perifer vaskulær sygdom.7 perifer vaskulær sygdom og en historie med amputation er ikke ualmindelige hos patienter med type 2-diabetes.,
Ueda og kollegernes registerbaserede kohortestudie sammenlignede bivirkninger hos patienter, der for nylig blev startet med SGLT2-hæmmere eller GLP-1-receptoragonister.19 Dette er de eneste lægemiddelklasser, der er FDA godkendt til reduktion af hjerte-kar-hændelser hos patienter med type 2-diabetes, hvilket har gjort dem til en attraktiv mulighed for andenlinieterapi hos patienter med disse to tilstande. I Ueda og kollegers undersøgelse, betydeligt flere patienter, der tager GLP-1 receptor agonister gennemgik lavere-ben-amputation (hazard ratio 2.32; 95% CI, 1.37-3.91) og erfarne DKA (HR 2.12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 tilfælde af AKI, knoglebrud, alvorlige urinvejsinfektioner, venøs tromboembolisme og akut pancreatitis var ens mellem grupper. De fleste patienter (61%) fik dapagliflo .in, og den mindst anvendte SGLT2-hæmmer var canagliflo .in (1%).19
konklusion
under de relevante betingelser har type 1-og type 2-diabetespatienter potentialet til at drage fordel af SGLT2-hæmmere. Disse medikamenter har vist sig at forbedre indlæggelser for hjertesvigt, hjerte-kar-sygdom, og nyresygdom hos patienter med type 2 diabetes.,1,6,7 nogle undtagelser inkluderer dårlig hydratiseringsstatus, en historie med amputationer og perifer vaskulær sygdom. Patienter med en historie med dehydrering, amputation eller perifer vaskulær sygdom kan opleve øgede bivirkninger, og disse faktorer skal tages i betragtning, når initiering eller fortsættelse af en SGLT2-hæmmer overvejes.1,6,7,22,23 SGLT2-hæmmere er i øjeblikket ikke anbefales til patienter med type 1-diabetes, og disse agenter medfører en højere risiko for DKA.16,18,19
1. SDIVIOTT SD, Ra I I, Bonaca MP, et al., Dapagliflo andin og kardiovaskulære resultater i type 2-diabetes. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Kaptoge s, et al. Sammenslutning af kardiometabolisk multimorbiditet med dødelighed. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan f, Wanang JY, et al. Effekt og sikkerhed af SGLT2-hæmmere til supplerende behandling af type 1-diabetes: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Sci Rep. 2017;7:44128.
4. Kalra S. Erratum til: natriumglucose co-transporter-2 (SGLT2) hæmmere: en gennemgang af deres basale og kliniske farmakologi. Diabetes Der. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA drug safety communication: FDA bekræfter øget risiko for ben og fod amputationer med diabetes medicin canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. åbnede 29. November 2018.
10. FDA. FDA advarer om sjældne forekomster af en alvorlig infektion i kønsområdet med SGLT2-hæmmere til diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. åbnede 29. November 2018.
11. Persson F, Nystr .m T, Jorgensen ME, et al., Dapagliflo .in er forbundet med lavere risiko for kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager hos mennesker med type 2-diabetes (CVD-REAL Nordic) sammenlignet med dipeptidylpeptidase-4-hæmmerbehandling: et multinationalt observationsstudie. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Determinanter for de direkte omkostninger ved hjertesvigt indlæggelse i et offentligt tertiært hospital. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie S, Gao HK, Kengne AP., Effekt af natrium-glucose cotransport-2-hæmmere på blodtryk hos personer med type 2-diabetes mellitus: en systematisk gennemgang og meta-analyse af 43 randomiserede kontrol forsøg med 22 528 patienter. J Am Hjerte Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflo .in bremser progressionen af nedsat nyrefunktion uafhængigt af glykæmiske virkninger. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-glucose cotransport hæmmere: mekanismer, metaboliske virkninger og konsekvenser for behandling af diabetespatienter med kronisk nyresygdom., Nephrol Dial Transplantation. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Narkotika sikkerhed Kommunikation. FDA advarer om, at SGLT2-hæmmere mod diabetes kan resultere i en alvorlig tilstand af for meget syre i blodet. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. åbnede 29. November 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglykæmisk diabetisk ketoacidose: en potentiel komplikation ved behandling med natrium-glucose cotransporter 2 hæmning. Diabetes Pleje. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidose associeret med SGLT2 inhibitor behandling: analyse af FAERS data., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(8):e2924.
19. Ueda P, Svanstr ,m h, Melbye m, Et al. Natrium glucose cotransporter 2 hæmmere og risiko for alvorlige bivirkninger: landsdækkende register baseret kohorte undersøgelse. BMJ. 2018;363:k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflo .in som supplement til insulinbehandling ved type 1-diabetes: EASE-forsøgene. Diabetes Pleje. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M et al. Effekt og sikkerhed af dapagliflo .in hos patienter med utilstrækkeligt kontrolleret type 1-diabetes: the skildring-1 52-ugers undersøgelse. Diabetes Pleje., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM et al. En prospektiv multi-land forsøg til at sammenligne forekomsten af diabetisk ketoacidose i Måneden Ramadan, den foregående måned, og den følgende måned (dkar international). J Diabetes Metab Disord. 2016;15:50.
23. Bashier En, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Sikkerhed af natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere (SGLT2-i) i Ramadan-måneden hos muslimske patienter med type 2-diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply