US Pharm. 2019年（令和44年）2月9日から12日にかけて放送された。
要約：ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤は、心不全、心血管疾患、および腎疾患を有する糖尿病患者に利益を与えることが示されている。 この薬剤のクラスはまたタイプ1の糖尿病の患者の糖尿病性のketoacidosisを含む主要な不利なでき事と、およびタイプ2の糖尿病の患者の肢の切断および生殖および尿路感染症を関連付けられました。, 経口抗糖尿病薬は、多くの場合、病院の設定で中止されていますが、特定の併存状態におけるそれらの役割を理解することが重要です。 SGLT2阻害剤の1型糖尿病における使用はまだ議論されているが、心血管疾患、腎疾患、または心不全を有する2型糖尿病患者におけるそれらの使用は、いくつかの大規模な試験で確立されている。
2型糖尿病は、世界中で415万人を超える成人に影響を与え、心血管疾患の主要な危険因子です。,1タイプ2の糖尿病の患者にatherosclerotic心cardiovascular環器疾患、心不全、腎臓病および死の高められた危険があります。2ナトリウムブドウ糖のcotransporter2（SGLT2）抑制剤はタイプ2の糖尿病を扱うために承認される糖尿病の薬物のクラスです。 このクラスの薬剤（口頭タブレットempagliflozin、canagliflozinおよびdapagliflozin）はこれらの患者の心血管および腎臓の保護を提供するという最近の発見のためにタイプ2の糖尿病のための好まれた代理店として牽引を得ました。, SGLT2阻害剤は、1型糖尿病の患者にも使用されているが、複数の研究は、彼らが糖尿病性ケトアシドーシスのリスク増加を与えることを示しています。3
グルコスレティックスと呼ばれているSGLT2阻害剤は、糸球体過剰ろ過、血圧、体液貯留、体重、および血糖を低下させる複数のメカニズムを有する。4SGLT2阻害剤は、腎臓のグルコース閾値を低下させ、それによって腎臓のグルコース再吸収を減少させる、腎臓の近位複雑尿細管におけるナトリウム-グルコースコトランスポーターをブロックする。, 従って、インシュリンのような他の糖尿病性の薬物とは違って、SGLT2抑制剤は血ブドウ糖のレベルに依存しています;これはhypoglycemiaの可能性を減らしま 血圧の低下は浸透性利尿によって最初に起こりますが、薬剤が慢性的に使用される場合、レニン-アンジオテンシン系の阻害によって起こります。 さらに、腎臓の外側に位置するナトリウム-グルコーストランスポーターは、多面性効果に寄与する。,5最近の研究では、SGLT2阻害剤が心血管疾患、慢性腎臓病（CKD）、および心不全において利益をもたらすことが確立されている。1,5-7
SGLT2阻害剤の主要な有害心血管イベント（MACE）試験および追加の市販後分析において、重篤な有害事象の報告の増加が起こっている。 心配のより低い肢の切断および骨折、糖尿病性のketoacidosis、激しい腎臓の傷害(AKI)、深刻な尿路感染症、および-最近—Fournier壊疽(会陰の壊死性のfasciitis)の高められた危険です。,7-10AKIを経験するSGLT2阻害剤を服用している患者は、多くの場合、流体または電解質異常、特に脱水を有する。 従って、AKIの危険を限るためには、SGLT2抑制剤は水分を取り除かれるか、または悪い栄養か水和の状態がある患者で源泉徴収されるべきです。 これらの薬は入院時に中止されることが多いが、これらの薬の副作用を理解することが重要である。
心血管有益
SGLT2阻害剤のいくつかの大規模なmace試験が実施されている：EMPA-REG、CANVASプログラム、およびDECLARE-TIMI58。,1,6,7EMPA-REGは、2型糖尿病患者におけるエンパグリフロジン10mg毎日、エンパグリフロジン25mg毎日、またはプラセボを投与した大規模な多施設無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験でした。6Empagliflozin患者は、心血管死亡率、非致死性心筋梗塞（MI）、または非致死性脳卒中対プラセボであった複合一次転帰の有意に低い発生率を有していた。 患者さんも大幅に下回全の原因の死亡率、心血管死亡率は、心不全入院として個別に評価.,6
CANVASプログラムは、2型糖尿病患者におけるカナグリフロジン300mg毎日、カナグリフロジン100mg毎日、またはプラセボを対象とした大規模な多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。7カナグリフロジン患者は、プラセボと比較して心血管死亡率、致命的でないMI、または致命的でない脳卒中の有意に低い複合転帰を有していた。 カナグリフロジンを投与された患者は、心不全に対する入院も有意に少なかった。7
mace試験の中で最大のものであるDECLARE-TIMI58は、EMPA-REGおよびCANVASプログラムと同様の結果を報告しました。,1この多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、2型糖尿病患者で、ダパグリフロジン10mg毎日またはプラセボのいずれかを受けた患者を対象に行われました。 患者に同じようなMACEの結果があったが、dapagliflozinの患者は偽薬の患者と比較される心不全のための心血管の死または入院のかなり低い率がありました。1
EMPA-REGの二次分析では、心血管有益に加えて、プラセボと比較して全原因入院率が低下していることがわかった。,6キャンバスプログラムが重要なMACEの利点を示さなかったが、心血管の保護の方に傾向があり、最近の調査はcanagliflozinのための心血管の利点を示しました。 SGLT2阻害剤の心臓血管の利点は、それらを2型糖尿病の治療における重要な第二選択薬にしました。 最近、Perssonたちは、ダパグリフロジンとジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤療法の心血管有益性を比較した多国籍観測研究を発表した。,11ダパグリフロジンは、DPP-4阻害剤と比較して、MACE、心不全入院、および全原因死亡率の低いリスクと関連していた。 ＭＡＣＥの個々の成分（心筋梗塞，脳卒中，心血管死亡率）に対するハザード比は，ダパグリフロジン群で数値的に低かったが，有意ではなかった。11
心不全の悪化と入院の予防
心不全の入院は、転帰不良につながる可能性があり、主要な医療費の一つです。, 心不全の入院は患者のための重荷およびヘルスケアシステムのための高価である。12SGLT2抑制剤は血圧、BMIおよび蛋白尿を減らすために示されていました;腎臓のtubulesのブドウ糖の境界を下げることが体液貯留を減らすことができるのでそれらはまた排尿を促進します。 EMPA-REG、CANVASプログラム、およびDECLARE-TIMI58は、SGLT2阻害剤の使用が心不全の入院を有意に減少させることができることを示している。,1,6,7Perssonたちの研究では、SGLT2阻害剤がグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アゴニストやDPP-4阻害剤を含む他の糖尿病薬に対して、2型糖尿病患者の心不全入院を減少させる利点が強調された。11
腎保護とAKIリスク
小さな観察された初期推定糸球体濾過率（eGFR）減少に基づいて、SGLT2阻害剤は、最初に害とCKD患者におけるAKIのリスクの可,13この薬物のクラスが腎臓の保護に蛋白尿を減らし、血圧を下げ、そして流動取り外しで助けることによって貢献することが後で示されていました。 これらの薬剤を単独で使用すると、多くの利益を示さないかもしれないが、それらが組み合わされると、CKD患者において有意な利益を有し得る。 EMPA-REG転帰試験では、腎症の発生率または悪化の有意な減少、マクロアルブミン尿の進行、eGFR≥45mL/分/1.73m2による血清クレアチニンレベルの倍増、および複合腎転帰が明らかになった。, 複合腎転帰は、eGFR≥45mL/分/1.73m2、腎補充療法の開始、または腎臓病による死亡による血清クレアチニンレベルの倍増であった。4CANVASプログラムは、アルブミン尿の進行の減少およびeGFRの40％減少、腎置換療法の必要性、または腎死の複合転帰の減少を示した。7,14有意に、DECLARE-TIMI58は、eGFRの<60mL/分/1.73m2、末期腎疾患、または腎臓または心血管原因による死亡に対する≥40％の減少を見出した。,1腎臓の利点、かそれの方の傾向はempagliflozin、canagliflozinおよびdapagliflozinと、示されていました。 これは血ブドウ糖低下利点が観察されない腎臓の作用の低レベルで示されました。15
糖尿病性ケトアシドーシス
2015年、FDAはSGLT2阻害剤の使用に関連する糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の報告を受けました。16その後、euglycemic DKA（血糖として定義される<200-250mg/dL）を発症する患者について追加の報告がなされた。, SGLT2阻害剤の使用は、この集団でオフラベルであるが、euglycemic DKAを開発する1型糖尿病患者のいくつかの報告もありました。17
BLAUたちは、SGLT2阻害薬を服用している患者におけるDKAの相対リスクを決定するために、FDA有害事象報告システムにおけるSGLT2関連DKA発生率とDPP-4阻18彼らは、DKAを発症するリスクがSGLT2阻害剤の約14倍高く、これらの症例の71％がeuglycemic ketoacidosisであることを見出した。,18同様に、スウェーデンとデンマークの21,000人以上の患者の傾向マッチングコホートを用いたレジスタベースの研究では、上田らはSGLT2阻害剤とGLP-1受容体アゴニストのDKA発生率を比較し、SGLT2阻害剤を投与した患者でDKAのリスクが倍増した(0.6%対1.3%)。19臨床医、特に入院患者のケアを提供する医師にとって、このリスクを認識することが重要である。 これらのイベントはSGLT2阻害剤療法を受けている患者のわずかな割合で発生しましたが、dkaの重症度と誤診の可能性は高いです。,
最近の試験では、1型糖尿病患者におけるa1cの減少、体重減少、および有害転帰のリスク（DKAを含む）に対するエンパグリフロジンおよびダパグリフロジンの用量の増加の効果をプラセボと比較した。 特に、SGLT2阻害剤の用量が増加するにつれて、両方の試験は、A1Cのより大きな減少、より多くの体重減少、およびDKAのリスクが高いことを見出した。20,21
リスクを考えると、臨床医は患者がSGLT2阻害剤療法の候補であるかどうかを批判的に評価しなければならない。, 薬物療法を個別化することは最も重要であり、患者の脱水傾向、食物および/またはカロリー摂取量の減少、および将来の急性疾患を含む要因に基づくべきである。, 薬物療法のための社会行動的考察は、ほとんどのイスラム教徒が一日あたり14-16時間の飲食を控えるラマダンの月の間に様々なイスラム教徒の国でAbdelgadirらによって研究されました;今月の間に、dkaの高い率は、処方された薬に関係なく、同様にSGLT2阻害剤を服用している患者で低血糖の高い率に関係なく、発生しました,患者は入院を必要としませんでした.22,23
有害事象
SGLT2阻害剤は承認時に安全とみなされましたが、ますます重篤な有害事象の報告が現れ続けています。, CANVASプログラムは、プラセボに対するすべての重篤な有害事象の減少だけでなく、生殖器感染症、浸透性利尿、骨折、および下肢切断の増加も明らかにした。 より低い肢の切断の二重増加はcanagliflozinを受け取っている患者のためのブラックボックスの警告をもたらしました。 切断は、切断および末梢血管疾患の病歴を有する患者においてより一般的であった。7末梢血管疾患および切断の病歴は、2型糖尿病患者では珍しいことではない。,
Uedaらの登録ベースのコホート研究は、SGLT2阻害剤またはGLP-1受容体作動薬で最近開始された患者における有害事象を比較した。19これらはそれらにこれら二つの条件の患者の第二ライン療法のための魅力的な選択をした2型糖尿病の患者の心血管のでき事の減少のため 上田らの研究では、GLP-1受容体アゴニストを服用している患者が有意に多く、下肢切断を受け（ハザード比2.32;95%CI、1.37-3.91）、DKAを経験した（HR2.12;95%CI、1）。,01-4.52).AKI、骨折、重篤な尿路感染症、静脈血栓塞栓症、および急性pancreatitis炎の19発生率は、グループ間で同様であった。 ほとんどの患者（61％）はダパグリフロジンを受け取り、最も使用されていないSGLT2阻害剤はカナグリフロジン（1％）であった。19
結論
適切な条件下では、1型および2型糖尿病患者はSGLT2阻害剤の恩恵を受ける可能性がある。 これらの薬物はタイプ2の糖尿病を持つ患者の心不全、心cardiovascular環器疾患および腎臓の病気のための入院を改善するために示されていました。,1,6,7いくつかの例外は、貧しい水分補給状態、切断の歴史、および末梢血管疾患を含む。 脱水、切断、または末梢血管疾患の病歴を有する患者は、有害事象の増加を経験することがあり、SGLT2阻害剤の開始または継続が考慮されている場合、これらの因子を考慮すべきである。1,6,7,22,23SGLT2阻害剤は現在、1型糖尿病患者には推奨されておらず、これらの薬剤はDKAのリスクが高い。16,18,19
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