US Pharm hyödyt ja komplikaatiot. 2019;44 (2): HS9-HS12.
TIIVISTELMÄ: Natrium-glukoosin cotransporter 2: n (SGLT2) estäjien on osoitettu antavan hyötyä diabeetikoilla, joilla on sydämen vajaatoiminta, sydän-ja verisuonitautien, ja munuaisten taudin. Tähän lääkeryhmään on liittynyt myös merkittäviä haittavaikutuksia, kuten diabeettinen ketoasidoosi tyypin 1 diabetespotilailla ja raajojen amputaatiot sekä sukupuolielinten ja virtsateiden infektiot tyypin 2 diabetespotilailla., Vaikka suun diabeteksen lääkkeet ovat usein lopetettu sairaalassa, on tärkeää ymmärtää niiden merkitys tietyissä samanaikaisia olosuhteissa. Käyttö SGLT2-estäjät tyypin 1 diabetes on vielä keskustellaan, mutta niiden käyttö tyypin 2 diabeteksen hoidossa potilaille, joilla sydän-ja verisuonitautien, munuaissairaus tai sydämen vajaatoiminta on perustettu useita suuria tutkimuksissa.
tyypin 2 diabetes, joka koskettaa maailmanlaajuisesti yli 415 miljoonaa aikuista, on merkittävä sydän-ja verisuonitautien riskitekijä.,1 tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on suurentunut ateroskleroottisen sydän-ja verisuonitaudin, sydämen vajaatoiminnan, munuaissairauden ja kuoleman riski.2 natrium-glukoosi cotransporter 2 (SGLT2) – estäjät ovat tyypin 2 diabeteksen hoitoon hyväksyttyjen diabeteslääkkeiden Luokka. Huumeiden tässä luokassa (suullinen tablettia empagliflozin, canagliflozin, ja dapagliflotsiini) ovat saaneet pitoa kuin suositut aineet tyypin 2 diabetes, koska viime löytö, että ne tarjoavat sydän-ja munuaisten suojaus näillä potilailla., SGLT2-inhibiittoreita on käytetty myös tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, mutta useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ne lisäävät diabeettisen ketoasidoosin riskiä.3
SGLT2-estäjät, jotka ovat olleet kutsutaan glucosuretics, on useita mekanismeja, jotka vähentävät glomerulusten hyperfiltration, verenpaine, nesteen kertyminen, painon ja verensokerin.4 SGLT2-estäjät estää natrium-glukoosin cotransporters proksimaalinen sekava tubulussolujen munuaisissa, vähentää glukoosin raja-munuaisten ja siten vähentää munuaisten glukoosin takaisinimeytyminen., Siksi, toisin kuin muut diabeettinen lääkkeitä, kuten insuliinia, SGLT2-estäjät ovat riippuvaisia veren glukoosipitoisuutta; tämä vähentää todennäköisyyttä sairastua hypoglykemia. Tämä lääke luokka on pleiotrooppinen vaikutusmekanismit: verenpaineen lasku ilmenee aluksi läpi osmoottinen diureesi, mutta kun ainetta käytetään pitkäaikaisesti, se tapahtuu kautta estämällä reniini-angiotensiini-järjestelmään. Lisäksi munuaisten ulkopuolella sijaitsevat natrium-glukoosi-kuljettajaproteiinit vaikuttavat pleiotrooppisiin vaikutuksiin.,5 Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2-estäjät tarjoavat hyötyä sydän-ja verisuonitautien, krooninen munuaissairaus (CKD), ja sydämen vajaatoiminta.1,5-7
Lisääntynyt raportoitu vakavia haittatapahtumia on esiintynyt merkittäviä haitallisia sydän-ja verisuonitapahtumien (MACE) tutkimuksissa SGLT2-estäjät ja muita markkinoille tulon jälkeen analyysi. Huolta ovat lisänneet riskejä ala-raajan amputaatio ja luun murtuma, diabeettinen ketoasidoosi, johon voi liittyä akuutti munuaisten vammoja (AKI), vakava virtsateiden infektioita, ja viime aikoina Fournier kuolio (nekrotisoiva faskiitti perineum).,7-10 Potilailla SGLT2-estäjät, jotka kokevat AKI on usein neste-tai elektrolyyttitasapainon häiriöt, erityisesti nestehukka. Akin riskin rajoittamiseksi SGLT2-inhibiittoreita ei saa antaa potilaille, joilla on nestehukka tai huono ravinto-tai nestetasapaino. Vaikka nämä lääkkeet ovat usein lopetetaan, kun sairaalaan, se on tärkeää ymmärtää haittavaikutuksia näistä lääkkeistä.
kardiovaskulaarista hyötyä
SGLT2-inhibiittoreilla on tehty useita suuria MACE-tutkimuksia: EMPA-REG, CANVAS-ohjelma ja DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG oli laaja satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus tyypin 2 diabetespotilailla, jotka saivat empagliflotsiinia 10 mg / vrk, empagliflotsiinia 25 mg / vrk tai lumelääkettä.6 Empagliflotsiinipotilailla oli merkitsevästi vähemmän yhdistetyn ensisijaisen lopputuloksen ilmaantuvuutta, joka oli kardiovaskulaarinen kuolleisuus, ei-fataali sydäninfarkti tai ei-fataali aivohalvaus lumelääkkeeseen verrattuna. Potilailla oli myös merkitsevästi pienempi kokonaiskuolleisuus, kardiovaskulaarinen kuolleisuus tai sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta yksittäisinä päätetapahtumina.,6
CANVAS-ohjelma oli laaja satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus tyypin 2 diabetespotilailla, jotka saivat kanagliflotsiinia 300 mg / vrk, kanagliflotsiinia 100 mg / vrk tai lumelääkettä.7 Canagliflozin potilailla oli merkittävästi pienempi composite tulos kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin, kuolemaan johtamaton SYDÄNINFARKTI, tai kuolemaan johtamaton aivohalvaus verrattuna lumelääkkeeseen. Kanagliflotsiinia saaneilla potilailla oli myös huomattavasti vähemmän sydämen vajaatoimintaan liittyviä sairaalahoitoja.7
suurin MACE tutkimuksissa, JULISTAA-TIMI 58, ilmoitti tulokset vastaavat EMPA-REG ja CANVAS-Ohjelma.,1 Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus tehtiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saivat joko 10 mg dapagliflotsiinia vuorokaudessa tai lumelääkettä. Vaikka potilailla oli samanlainen MACE tuloksia, dapagliflotsiinin potilailla oli merkittävästi alhaisempi sydän-ja verisuoniperäinen kuolema tai sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan lumelääkkeeseen verrattuna potilailla.1
toissijainen analyysi EMPA-REG löytynyt, lisäksi sydän hyöty, vähentynyt määrä syy sairaalahoitoa verrattuna lumelääkkeeseen.,6 Vaikka CANVAS-Ohjelma ei osoittanut merkittävää MACE hyötyä, oli suuntaus kohti sydän suojaa, ja enemmän viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sydän-hyöty canagliflozin. SGLT2-inhibiittorien kardiovaskulaarinen hyöty on tehnyt niistä keskeisen kakkosketjun aineen tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Äskettäin, Persson ja kollegansa julkaisi monikansallisten havainnointitutkimuksen, että verrattuna sydän hyöty dapagliflotsiini vs. dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4) estäjä hoito.,11 Dapagliflotsiini liittyi pienempi riski MACE, sydämen vajaatoiminta sairaalahoitoa, ja kokonaiskuolleisuus verrattuna DPP-4-estäjät. MACE: n yksittäisten komponenttien (sydäninfarkti, aivohalvaus ja kardiovaskulaarinen kuolleisuus) riskisuhteet olivat numeerisesti pienemmät dapagliflotsiiniryhmässä, mutta eivät merkittävästi.11.
Estää Sydämen Vajaatoiminnan Pahenemisvaiheita ja Sairaalahoidon
Sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminta voi johtaa huonoihin tuloksiin ja ovat yksi johtavista terveydenhuollon menoja., Sydämen vajaatoiminta sairaalahoito on potilaalle taakka ja kallista terveydenhuoltojärjestelmälle.12 SGLT2-estäjät on todettu vähentävän verenpainetta, BMI, ja proteinuria; ne myös edistää virtsaaminen, koska alentaa glukoosin raja-arvoa munuaisten tubulukset voi vähentää nesteen kertymistä. EMPA-REG, CANVAS-ohjelma ja DECLARE-TIMI 58 ovat osoittaneet, että SGLT2-inhibiittorien käyttö voi merkittävästi vähentää sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoa.,1,6,7 Persson ja kollegoiden tutkimus korosti hyötyä SGLT2-estäjät yli muiden diabetes aineet, mukaan lukien glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) – agonistit ja DPP-4-estäjät, vähentää sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoon potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes.11.
Munuaisten Suojaus ja AKI Riski
Perustuu pienen havaittu alustava arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) vähentäminen, SGLT2-estäjät alun perin tarkoitus on haitan ja riskin AKI in CKD potilasta.,13 Se oli myöhemmin osoittanut, että tämä lääkitys luokka edistää munuaisten suojaus vähentää proteinuria, alentaa verenpainetta, ja auttaa nesteen poisto. Vaikka pelkällä käytöllä näistä lääkeaineista ei välttämättä ole suurta hyötyä, yhdistelmähoidolla niistä voi olla merkittävää hyötyä kroonista munuaistautia sairastaville potilaille. Edustajakokous-REG LOPPUTULOKSEEN oikeudenkäynti paljasti merkittävästi vähentynyt ilmaantuvuus tai pahenemista nefropatia, etenemistä makroalbuminuria, seerumin kreatiniiniarvojen kaksinkertaistumista tasolla, joilla on eGFR – ≤45 mL/min/1,73 m2, ja komposiitti munuaisten lopputulokseen., Yhdistetty munuaistulos oli seerumin kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistuminen eGFR: n ollessa ≤45 mL/minuutti/1,73 m2, munuaiskorvaushoidon aloittaminen tai kuolema munuaissairauteen.4 KANKAALLE Ohjelma osoitti lasku etenemistä albuminuria ja vähentää composite tulos 40% lasku eGFR, tarve munuaisten korvaushoito, tai munuaisten kuolema.7,14 merkitsevästi, DECLARE-TIMI 58 havaitsi eGFR: n vähenevän ≥40% <60 mL/minuutti/1,73 m2, loppuvaiheen munuaissairaus tai kuolema munuais-tai kardiovaskulaarisesta syystä.,Empagliflotsiinin, kanagliflotsiinin ja dapagliflotsiinin on osoitettu hyödyttävän munuaisia tai edistävän sitä. Tämä on osoitettu jopa pienemmällä munuaisten toimintatasolla, jossa veren glukoosipitoisuutta alentavaa hyötyä ei ole havaittu.15
Diabeettinen Ketoasidoosi
Vuonna 2015, FDA saatu raportteja diabeettisen ketoasidoosin (DKA) käyttöön liittyvät SGLT2-estäjät.16 Myöhemmin, muita raportteja oli tehty potilailla, joille kehittyy euglycemic DKA (määritelty veren glukoosi <200-250 mg/dL)., Siellä oli myös useita raportteja potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes kehittää euglycemic DKA, vaikka käyttö SGLT2-estäjät on off-label tässä potilasryhmässä.17
määrittää suhteellinen riski DKA potilailla, jotka käyttävät SGLT2-estäjät, Blau ja työtovereiden verrattuna SGLT2-liittyvät DKA esiintyvyys FDA haittatapahtumien raportointijärjestelmä, että DPP-4-estäjät.18 He havaitsivat, että riski sairastua DKA oli noin 14-kertaisesti suurempi SGLT2-estäjät, ja 71 prosenttia näistä tapauksista oli euglycemic ketoasidoosi.,18 Vastaavasti register-based study käyttämällä propensity-matched kohortin yli 21000 potilasta, Ruotsissa ja Tanskassa, Ueda ja työtovereiden verrattuna DKA esiintyi SGLT2-estäjät vs. GLP-1-reseptorin agonistit, ja riski DKA oli kaksinkertaistui potilailla, jotka saivat SGLT2-estäjät (0.6% vs. 1.3%).19 on tärkeää, että lääkärit, erityisesti laitoshoitoa tarjoavat, ovat tietoisia tästä riskistä. Vaikka nämä tapahtumat tapahtui pieni osa potilaista SGLT2: n estäjällä, vakavuutta, DKA, sekä mahdollisuuksia diagnosoida, on korkea.,
Viime tutkimuksissa on verrattu vaikutus lisääntyy annosta empagliflozin ja dapagliflotsiini lumelääke on A1C vähentäminen, laihtuminen, ja riski haittavaikutuksia—kuten DKA—potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes. Erityisesti SGLT2-inhibiittoriannosten kasvaessa molemmissa tutkimuksissa havaittiin A1C: n pienenemistä, laihtumista ja suurempaa DKA: n riskiä.20,21
kun otetaan Huomioon riski, lääkärin tulee kriittisesti arvioida, onko potilas on ehdokas SGLT2: n estäjällä., Individualizing lääkehoito on ensiarvoisen tärkeää ja sen olisi perustuttava tekijät, kuten potilaan taipumus nestehukka, vähentää ruoka-ja/tai kalorien saanti, ja tulevaisuudessa akuutteja sairauksia., A sociobehavioral huomioon lääkehoitoa on tutkittu Abdelgadir ja kollegat eri muslimimaissa aikana Ramadan-kuukauden, jolloin useimmat Muslimit pidättäytyvät syöminen ja juominen 14 16 tuntia päivässä; tämän kuukauden aikana, korkeampia DKA tapahtui riippumatta siitä, lääkkeitä määrätty, sekä korkeammat hinnat hypoglykemia potilailla, jotka käyttävät SGLT2-estäjät, vaikka ei potilas tarvitsi sairaalahoitoa.22,23
haittatapahtumia
SGLT2-estäjät katsottiin turvallinen hyväksynnän, mutta yhä enemmän ilmoituksia vakavista vaaratilanteista, näkyvät edelleen., CANVAS-Ohjelma paljasti paitsi lasku kaikki vakavat haittatapahtumat, vs. lumelääke, mutta myös kasvu sukupuolielinten infektiot, osmoottinen diureesi, murtumia, ja alemman raajan amputaatioita. Alaraajojen amputaatioiden kaksinkertainen lisääntyminen on johtanut mustalaatikkovaroitukseen kanagliflotsiinia saaville potilaille. Amputaatiot olivat yleisempiä potilailla, joilla oli aiemmin ollut amputaatio ja perifeerinen verisuonisairaus.7 perifeerinen verisuonisairaus ja aiempi amputaatio eivät ole harvinaisia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.,
Ueda: n ja kollegoiden rekisteriin perustuvassa kohorttitutkimuksessa verrattiin haittatapahtumia potilailla, jotka saivat äskettäin SGLT2-estäjiä tai GLP-1-reseptoriagonisteja.19 Nämä ovat vain huumeiden luokat, jotka ovat FDA hyväksytty vähentää kardiovaskulaaristen tapahtumien potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, joka on tehnyt heille houkutteleva vaihtoehto toisen linjan hoito potilailla, joilla nämä kaksi ehtoa. Vuonna Ueda ja kollegoiden tutkimuksessa huomattavasti enemmän potilailla, GLP-1-reseptorin agonistit tehtiin ala-raajan amputaatio (riskisuhde 2.32; 95% LUOTTAMUSVÄLI 1.37-3.91) ja kokenut DKA (HR 2.12, 95% LUOTTAMUSVÄLI, 1.,01-4.52).Akin, luunmurtuman, vakavien virtsatieinfektioiden, laskimotromboembolian ja akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuus oli ryhmien välillä samanlainen. Useimmat potilaat (61%) saivat dapagliflotsiinia, ja vähiten käytetty SGLT2-estäjä oli kanagliflotsiini (1%).19
Johtopäätös
asianmukaisissa olosuhteissa, tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on mahdollisuus hyötyä SGLT2-estäjät. Näiden lääkkeiden on osoitettu parantavan sairaalahoitoa sydämen vajaatoimintaan, sydän-ja verisuonitauteihin ja munuaissairauksiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.,1,6,7 joitakin poikkeuksia ovat huono nesteytystila, amputaatiohistoria ja perifeerinen verisuonisairaus. Potilailla, joilla on esiintynyt kuivumista, amputaatio, tai ääreisverenkierron sairaus voi kokea lisääntynyt haittavaikutuksia, ja nämä tekijät tulisi ottaa huomioon, kun aloittamista tai jatkamista SGLT2: n estäjä on pidetään.1,6,7,22,23 SGLT2: n estäjää ei tällä hetkellä suositella tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille, ja nämä aineet lisäävät DKA: n riskiä.16,18,19
1. WIVIOTT SD, Raz I, Bonaca MP, et al., Dapagliflotsiini ja kardiovaskulaariset tulokset tyypin 2 diabeteksessa. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Kardiometabolisen multimorbiditeetin ja kuolleisuuden yhteys. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. SGLT2-estäjien teho ja turvallisuus tyypin 1 diabeteksen liitännäishoidossa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Sci Rep. 2017;7: 44128.
4. Kalra S. Oikaisu: natrium-ja glukoosinkuljettajaproteiini 2: n (SGLT2) estäjät: katsaus heidän perus-ja kliinisen farmakologian. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA drug safety communication: FDA vahvistaa lisääntynyt riski jalka ja jalka amputaatioita diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. Accessed November 29, 2018.
10. FDA. FDA varoittaa harvinaisista tapauksista, joissa on vakava genitaalialueen infektio SGLT2-inhibiittoreilla diabetekseen. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. Accessed November 29, 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al., Dapagliflotsiini liittyy pienempi riski sydän-ja verisuonitapahtumien ja kuolleisuuden ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) verrattuna dipeptidyylipeptidaasi-4: n estäjä-hoito: monikansallinen observational study. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon välittömiin kustannuksiin vaikuttavat tekijät julkisessa tertiäärisessä sairaalassa. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Hengne AP., Vaikutus natrium-glukoosin cotransport-2 estäjien verenpainetta ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi 43 satunnaistetussa ohjaus tutkimuksissa 22 528 potilasta. J Am Heart Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine m, et al. Kanagliflotsiini hidastaa munuaisten toiminnan heikkenemistä glykeemistä vaikutuksista riippumatta. J Am Soc Nefrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-glukoosin cotransport estäjät: mekanismit, metabolisia vaikutuksia ja vaikutuksia hoitoon diabeetikoilla, joilla on krooninen munuaissairaus., Nephrol Dial Elinsiirto. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Huumeturvallisuusviestintä. FDA varoittaa, että diabeteksen SGLT2-inhibiittorit voivat johtaa vakavaan tilaan, jossa veressä on liikaa happoa. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Accessed November 29, 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi: mahdollinen natrium-glukoosi cotransporter 2-estohoidon komplikaatio. Diabeteksen Hoito. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. SGLT2-inhibiittorihoitoon liittyvä ketoasidoosi: FAERS-tietojen analysointi., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33 (8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Natriumkloridi cotransporter 2: n estäjät ja vakavien haittatapahtumien riski: Valtakunnallinen rekisteriin perustuva kohorttitutkimus. BMJ. 2018;363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflotsiini lisänä insuliinihoitoon tyypin 1 diabeteksessa: the EASE trials. Diabeteksen Hoito. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Dapagliflotsiinin teho ja turvallisuus tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, joiden hoitotasapaino ei ole riittävän hyvä: REQUART-1 52 viikon tutkimus. Diabeteksen Hoito., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. Mahdollinen usean maan oikeudenkäyntiä vertailla ilmaantuvuus diabeettinen ketoasidoosi vuonna Ramadan-kuukauden, edellisen kuukauden ja seuraavan kuukauden (DKAR international). J Diabetes Metab Disord. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Natrium-glukoosi-cotransporter 2-estäjien (SGLT2-I) turvallisuus Ramadanin kuukauden aikana Muslimipotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply