us Pharm. 2019; 44 (2):HS9-HS12.
ABSTRACT: os inibidores do co-transporte de sódio-glucose 2 (SGLT2) demonstraram conferir benefícios em doentes diabéticos com insuficiência cardíaca, doença cardiovascular e doença renal. Esta classe de fármacos também tem sido associada a acontecimentos adversos major, incluindo cetoacidose diabética em doentes com diabetes tipo 1 e amputações nos membros e infecções dos órgãos genitais e do tracto urinário em doentes com diabetes tipo 2., Embora medicamentos antidiabéticos orais são frequentemente descontinuados no ambiente hospitalar, é importante compreender o seu papel em certas condições comorbidas. A utilização de inibidores do SGLT2 na diabetes tipo 1 ainda está a ser debatida, mas a sua utilização em doentes com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular, doença renal ou insuficiência cardíaca foi estabelecida em vários ensaios de grandes dimensões.a diabetes tipo 2, que afecta mais de 415 milhões de adultos a nível mundial, é um importante factor de risco para as doenças cardiovasculares.,1 Os doentes com diabetes tipo 2 apresentam um risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca, doença renal e morte.2 Os inibidores do co-transporte de glucose-sódio 2 (SGLT2) são uma classe de medicamentos para a diabetes aprovada para o tratamento da diabetes tipo 2. Os medicamentos desta classe (os comprimidos orais empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin) ganharam tracção como agentes preferidos para a diabetes tipo 2 devido à recente descoberta de que oferecem protecção cardiovascular e renal nestes doentes., Os inibidores do SGLT2 também foram utilizados em doentes com diabetes tipo 1, mas estudos múltiplos demonstraram que conferem um risco aumentado de cetoacidose diabética.Os inibidores da SGLT2, denominados glucosuréticos, têm múltiplos mecanismos que reduzem a hiperfiltração glomerular, a pressão arterial, a retenção de fluidos, o peso corporal e a glucose sanguínea.4 inibidores SGLT2 bloqueiam os transportes de glucose-sódio no túbulo proximal convolutado no rim, reduzindo o limiar de glucose do rim e diminuindo assim a reabsorção de glucose renal., Portanto, ao contrário de outros medicamentos diabéticos, tais como insulina, os inibidores SGLT2 são dependentes dos níveis de Glicose no sangue, o que reduz a probabilidade de hipoglicemia. Esta classe de fármacos tem mecanismos de Acção pleiotrópicos: a redução da pressão arterial ocorre inicialmente através da diurese osmótica, mas quando o agente é utilizado cronicamente, ocorre através da inibição do sistema renina-angiotensina. Além disso, os transportadores de glucose-sódio localizados fora do rim contribuem para os efeitos pleiotrópicos.,Estudos recentes estabeleceram que os inibidores do SGLT2 oferecem um benefício na doença cardiovascular, doença renal crónica (DRC) e insuficiência cardíaca.1,5-7
ocorreu um aumento das notificações de acontecimentos adversos graves nos ensaios principais de acontecimentos adversos cardiovasculares (MACE) com inibidores da SGLT2 e na análise pós-comercialização adicional. São preocupantes os riscos acrescidos de amputação dos Membros inferiores e fracturas ósseas, cetoacidose diabética, lesão renal aguda (AKI), infecções graves do tracto urinário e-mais recentemente—gangrena Fournier (fasciite necrosante do períneo).,7-10 doentes a tomar inibidores da SGLT2 que sofrem de AKI apresentam frequentemente anomalias fluidas ou electrolíticas, particularmente desidratação. Por conseguinte, a fim de limitar o risco de AKI, os inibidores do SGLT2 devem ser suspensos em doentes desidratados ou com mau estado nutricional ou hidratação. Embora estes medicamentos são muitas vezes descontinuados após a admissão no hospital, é importante compreender os efeitos adversos destes medicamentos.
benefício Cardiovascular
vários ensaios macis de inibidores do SGLT2 foram realizados: EMPA-REG, o programa CANVAS, e DECLARE-TIMI 58.,1, 67 EMPA-REG foi um grande ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em doentes com diabetes tipo 2 que receberam 10 mg de empagliflozin por dia, 25 mg de empagliflozin por dia ou placebo.Os doentes com empagliflozina tiveram uma incidência significativamente menor do resultado primário composto, que foi mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio (em) não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal versus placebo. Os doentes também apresentaram mortalidade por todas as causas significativamente mais baixa, mortalidade cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca como parâmetros de avaliação final individuais.,6
o programa CANVAS foi um grande ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em doentes com diabetes tipo 2 que receberam 300 mg diários de canagliflozina, 100 mg diários de canagliflozina ou placebo.Os doentes com canagliflozina tiveram um resultado composto significativamente menor da mortalidade cardiovascular, em não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, comparativamente com o placebo. Os doentes que receberam canagliflozina também tiveram significativamente menos hospitalizações por insuficiência cardíaca.7
o maior dos ensaios de MACE, DECLARE-TIMI 58, relatou resultados semelhantes aos do EMPA-REG e do programa CANVAS.,Este ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo foi realizado em doentes com diabetes tipo 2 que receberam 10 mg de dapagliflozina por dia ou placebo. Embora os doentes tenham tido resultados semelhantes em MACE, os doentes com dapagliflozina apresentaram taxas significativamente mais baixas de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com os doentes com placebo.1
uma análise secundária da EMPA-REG revelou, para além do benefício cardiovascular, uma diminuição da taxa de hospitalização por todas as causas em comparação com o placebo.,Embora o programa CANVAS não tenha demonstrado um benefício significativo da MACE, houve uma tendência para a protecção cardiovascular, e estudos mais recentes mostraram um benefício cardiovascular para a canagliflozina. O benefício cardiovascular dos inibidores do SGLT2 tornou-os um agente chave de segunda linha no tratamento da diabetes tipo 2. Recentemente, Persson e colegas publicaram um estudo observacional multinacional que comparou o benefício cardiovascular da dapagliflozina versus a terapêutica com inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).,A dapagliflozina foi associada a riscos mais baixos de MACE, hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas em comparação com os inibidores da DPP-4. As razões de risco para os componentes individuais de MACE (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular) foram numericamente inferiores no grupo da dapagliflozina, mas não significativamente inferiores.11
prevenir exacerbações de insuficiência cardíaca e hospitalizações
as hospitalizações por insuficiência cardíaca podem levar a maus resultados e são uma das principais despesas de saúde., As hospitalizações por insuficiência cardíaca são um fardo para o doente e dispendiosas para o sistema de saúde.Os inibidores da SGLT2 demonstraram reduzir a pressão arterial, IMC e proteinúria; também promovem a micção porque a redução do limiar de glucose nos túbulos renais pode diminuir a retenção de fluidos. EMPA-REG, the CANVAS Program, and DECLARE-TIMI 58 have shown that SGLT2 inhibitation use can significantly decrease hospitalizations for heart failure.,O estudo de 16,7 Persson e dos colegas enfatizou o benefício dos inibidores do SGLT2 sobre outros agentes da diabetes, incluindo agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores da DPP-4, na redução das hospitalizações por insuficiência cardíaca em doentes com diabetes tipo 2.11
protecção Renal e risco de AKI
com base numa pequena redução inicial estimada da taxa de filtração glomerular (eGFR), esperava-se inicialmente que os inibidores da SGLT2 tivessem potencial para causar danos e um risco de AKI em doentes com DRC.,Mais tarde, foi demonstrado que esta classe de medicação contribui para a proteção renal, reduzindo a proteinúria, diminuindo a pressão arterial e ajudando na remoção de fluidos. Embora quando utilizados isoladamente, estes agentes podem não apresentar grande benefício, quando combinados, podem ter um benefício significativo em doentes com DRC. O ensaio de resultados EMPA-REG revelou uma diminuição significativa da incidência ou agravamento de nefropatia, progressão da macroalbuminúria, duplicação do nível de creatinina sérica com um eGFR ≤45 mL/minuto/1, 73 m2 e resultados renais compostos., O resultado renal composto foi a duplicação do nível de creatinina sérica com um eGFR ≤45 mL/minuto / 1, 73 m2, início da terapêutica de substituição renal ou morte por doença renal.O programa CANVAS mostrou uma diminuição na progressão da albuminúria e uma redução no resultado composto de 40% de diminuição no eGFR, necessidade de terapia de substituição renal, ou morte renal.7,14 significativamente, DECLARE-TIMI 58 encontrou uma diminuição ≥40% no eGFR para <60 mL/minuto/1, 73 m2, doença renal terminal, ou morte por causa renal ou cardiovascular.,O benefício Renal, ou uma tendência para ele, tem sido mostrado com empagliflozina, canagliflozina, e dapagliflozina. Este facto foi mesmo demonstrado a um nível mais baixo do funcionamento dos rins em que o benefício hipoglicemiante não é observado.15
cetoacidose diabética
em 2015, a FDA recebeu notificações de cetoacidose diabética (DKA) associada ao uso de inibidores da SGLT2.Subsequentemente, foram feitas notificações adicionais de doentes a desenvolver DKA euglicémica (definida como glucose sanguínea
200-250 mg/dL)., Foram também notificados vários casos de doentes com diabetes tipo 1 que desenvolveram DKA euglicémica, embora a utilização de inibidores do SGLT2 não seja legalizada nesta população.17
para determinar o risco relativo de DKA em doentes a tomar inibidores da SGLT2, Blau e colegas compararam a incidência de DKA relacionada com SGLT2 no sistema de notificação de acontecimentos adversos da FDA com a incidência de inibidores da DPP-4.Verificou-se que o risco de desenvolvimento de DKA era aproximadamente 14 vezes superior para os inibidores da SGLT2, sendo 71% destes casos cetoacidose euglicémica.,Do mesmo modo, num estudo com base num registo utilizando uma coorte de propensão igualada de mais de 21.000 doentes na Suécia e na Dinamarca, a Ueda e os seus colegas compararam a incidência de inibidores do SGLT2 em comparação com agonistas do receptor GLP-1, e o risco de DKA foi duplicado em doentes a receber inibidores do SGLT2 (0, 6% vs. 1, 3%).19 é importante que os médicos, especialmente aqueles que prestam cuidados hospitalares, estejam cientes deste risco. Embora estes acontecimentos tenham ocorrido numa pequena percentagem de doentes a receber tratamento com inibidores da SGLT2, a gravidade da DKA, bem como o potencial para o diagnóstico incorrecto, é elevada.,os ensaios recentes compararam o efeito do aumento das doses de empagliflozina e dapaglozin versus placebo na redução de A1C, perda de peso e risco de efeitos adversos—incluindo DKA—em doentes com diabetes tipo 1. Notavelmente, com o aumento das doses de inibidores da SGLT2, ambos os ensaios encontraram uma maior redução na A1C, mais perda de peso e um maior risco de DKA.Dado o risco, o clínico deve avaliar criticamente se um doente é candidato à terapêutica com inibidores da SGLT2., A farmacoterapia individualizante é fundamental e deve ser baseada em fatores, incluindo a propensão do paciente para a desidratação, ingestão reduzida de alimentos e/ou calorias, e futuras doenças agudas., Um sociobehavioral consideração para a farmacoterapia foi estudada por Abdelgadir e colegas em vários países Muçulmanos durante o mês de Ramadã, quando a maioria dos Muçulmanos abster-se de comer e de beber, de 14 a 16 horas por dia; durante esse mês, maiores taxas de DKA ocorreu independentemente de medicamentos prescritos, bem como maiores taxas de hipoglicemia em pacientes tomando inibidores de SGLT2, embora nenhum paciente necessitou de hospitalização.22. 23
os acontecimentos adversos
inibidores da SGLT2 foram considerados seguros após aprovação, mas, cada vez mais, as notificações de acontecimentos adversos graves continuam a aparecer., O programa CANVAS revelou não só uma diminuição em todos os acontecimentos adversos graves versus placebo, mas também um aumento nas infecções genitais, diurese osmótica, fracturas e amputações nos membros inferiores. Um aumento duplo das amputações dos Membros inferiores levou a um aviso de caixa negra para os doentes que receberam canagliflozina. As amputações foram mais comuns em doentes com história de amputação e doença vascular periférica.Doença vascular periférica e história de amputação não são raros em doentes com diabetes tipo 2.,o estudo cohort baseado no registo de colegas e do Ueda comparou os acontecimentos adversos em doentes que foram recentemente iniciados com inibidores do SGLT2 ou agonistas do receptor GLP-1.19 Estas são as únicas classes de medicamentos que são aprovados pela FDA para a redução de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2, o que a tornou uma opção atraente para terapia de segunda linha em pacientes com estas duas condições. No estudo do Ueda e dos colegas, significativamente mais doentes a tomar agonistas do receptor GLP-1 foram submetidos a amputação dos Membros inferiores (taxa de risco 2, 32; IC de 95%, 1, 37-3, 91) e sofreram DKA (HR 2, 12; IC de 95%, 1.,01-4.52).A incidência de AKI, fractura óssea, infecções graves do tracto urinário, tromboembolismo venoso e pancreatite aguda foi semelhante entre os grupos. A maioria dos doentes (61%) recebeu dapagliflozina e o inibidor SGLT2 menos utilizado foi canagliflozina (1%).19
conclusão
nas condições apropriadas, os doentes com diabetes tipo 1 e tipo 2 têm potencial para beneficiar de inibidores da SGLT2. Estes medicamentos têm sido mostrados para melhorar hospitalizações para insuficiência cardíaca, doença cardiovascular e doença renal em pacientes com diabetes tipo 2.,1.6,7 algumas exceções incluem estado de hidratação ruim, histórico de amputações e doença vascular periférica. Os doentes com história de desidratação, amputação ou doença vascular periférica podem apresentar acontecimentos adversos aumentados, e estes factores devem ser tidos em conta quando se considera o início ou a continuação de um inibidor da SGLT2.Actualmente, não são recomendados 1, 6, 7, 22, 23 inibidores do SGLT2 para doentes com diabetes tipo 1, e estes agentes conferem um risco mais elevado de DKA.16, 18, 19
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