US Pharm. 2019; 44(2): HS9-HS12.
streszczenie: wykazano, że inhibitory cotransportera 2 sodu i glukozy (SGLT2) przynoszą korzyści pacjentom z cukrzycą z niewydolnością serca, chorobami układu krążenia i chorobami nerek. Ta grupa leków jest również związana z głównymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym cukrzycową kwasicą ketonową u pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz amputacjami kończyn i zakażeniami narządów płciowych i dróg moczowych u pacjentów z cukrzycą typu 2., Chociaż doustne leki przeciwcukrzycowe są często przerywane w warunkach szpitalnych, ważne jest, aby zrozumieć ich rolę w niektórych współistniejących warunkach. Stosowanie inhibitorów SGLT2 w cukrzycy typu 1 jest nadal dyskutowane, ale ich stosowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 z chorobami układu krążenia, chorobami nerek lub niewydolnością serca zostało ustalone w kilku dużych badaniach.
cukrzyca typu 2, która dotyka ponad 415 milionów osób dorosłych na całym świecie, jest głównym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia.,1 pacjenci z cukrzycą typu 2 mają zwiększone ryzyko miażdżycy chorób układu krążenia, niewydolności serca, chorób nerek i śmierci.2 inhibitory sodowo-glukozowe cotransporter 2 (SGLT2) są klasą leków przeciwcukrzycowych zatwierdzonych do leczenia cukrzycy typu 2. Leki z tej klasy (tabletki doustne empagliflozyna, kanagliflozyna i dapagliflozyna) zyskały trakcję jako preferowane środki dla cukrzycy typu 2 ze względu na niedawne odkrycie, że oferują one ochronę układu krążenia i nerek u tych pacjentów., Inhibitory SGLT2 były również stosowane u pacjentów z cukrzycą typu 1, ale wiele badań wykazało, że zwiększają one ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej.3
inhibitory SGLT2, określane jako glukozuretyki, mają wiele mechanizmów, które zmniejszają hiperfiltrację kłębuszków, ciśnienie krwi, retencję płynów, masę ciała i poziom glukozy we krwi.Inhibitory SGLT2 blokują kotransporty sodowo-glukozowe w bliższych kanalikach nerkowych, obniżając próg glukozy w nerkach i tym samym zmniejszając reabsorpcję glukozy przez nerki., Dlatego w przeciwieństwie do innych leków na cukrzycę, takich jak insulina, inhibitory SGLT2 zależą od poziomu glukozy we krwi; zmniejsza to prawdopodobieństwo hipoglikemii. Ta grupa leków ma plejotropowe mechanizmy działania: obniżenie ciśnienia krwi występuje początkowo przez diurezę osmotyczną, ale gdy środek jest stosowany przewlekle, odbywa się poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dodatkowo do działania plejotropowego przyczyniają się transportery sodu i glukozy znajdujące się poza nerkami.,5 ostatnie badania wykazały, że inhibitory SGLT2 oferują korzyści w chorobach układu krążenia, przewlekłej chorobie nerek (CKD) i niewydolności serca.1,5-7
w badaniach z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 (major adverse cardiovascular events-MACE) oraz w dodatkowej analizie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano częstsze przypadki ciężkich zdarzeń niepożądanych. Niepokojące są zwiększone ryzyko amputacji kończyn dolnych i złamań kości, cukrzycowej kwasicy ketonowej, ostrego uszkodzenia nerek( AKI), poważnych infekcji dróg moczowych, a ostatnio zgorzel Fourniera (martwicze zapalenie powięzi krocza).,U 7-10 pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, u których występuje AKI, często występują zaburzenia płynów lub elektrolitów, szczególnie odwodnienie. Dlatego, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia AKI, należy wstrzymać podawanie inhibitorów SGLT2 u pacjentów odwodnionych lub o złym stanie odżywienia lub nawodnienia. Chociaż leki te są często przerywane po przyjęciu do szpitala, ważne jest, aby zrozumieć negatywne skutki tych leków.
przeprowadzono kilka dużych badań inhibitorów SGLT2: EMPA-REG, program CANVAS I DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG było dużym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem u pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymujących empagliflozynę w dawce 10 mg na dobę, empagliflozynę w dawce 25 mg na dobę lub placebo.6 pacjentów z empagliflozyną miało znacznie niższą częstość łącznego pierwotnego wyniku, u których występowała śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez zgonu (mi) lub udar bez zgonu w porównaniu z placebo. Pacjenci mieli również znacznie niższą śmiertelność ze wszystkich przyczyn, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub niewydolność serca hospitalizacji jako indywidualnych punktów końcowych.,6
program CANVAS był dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem u pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymujących kanagliflozynę w dawce 300 mg na dobę, kanagliflozynę w dawce 100 mg na dobę lub placebo.U 7 pacjentów z kanagliflozyną wynik złożony był znacznie niższy w przypadku śmiertelności sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru niezakończonego zgonem w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kanagliflozynę mieli również znacznie mniej hospitalizacji z powodu niewydolności serca.7
największy z testów MACE, DECLARE-TIMI 58, podał wyniki podobne do tych dla EMPA-REG i programu CANVAS.,1 to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę lub placebo. Chociaż pacjenci mieli podobne wyniki leczenia MACE, u pacjentów z dapagliflozyną odnotowano znacznie niższy odsetek zgonów sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.1
wtórna analiza EMPA-REG wykazała, oprócz korzyści z układu sercowo-naczyniowego, zmniejszenie częstości hospitalizacji wszystkich przyczyn w porównaniu z placebo.,6 chociaż program CANVAS nie wykazał znaczącej korzyści z MACE, istniała tendencja do ochrony układu sercowo-naczyniowego, a nowsze badania wykazały korzyści z układu sercowo-naczyniowego dla kanagliflozyny. Korzyści ze stosowania inhibitorów SGLT2 dla układu sercowo-naczyniowego uczyniły z nich kluczowy środek drugiego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2. Niedawno Persson i współpracownicy opublikowali międzynarodowe badanie obserwacyjne, w którym porównano korzyści ze stosowania dapagliflozyny w układzie sercowo-naczyniowym z terapią inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).,Dapagliflozyna wiązała się z mniejszym ryzykiem wystąpienia maczugi, hospitalizacji z niewydolnością serca i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z inhibitorami DPP-4. Współczynniki ryzyka dla poszczególnych składników MACE (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i śmiertelność sercowo-naczyniowa) były liczbowo niższe w grupie otrzymującej dapagliflozynę, ale nie znacząco.11
zapobieganie zaostrzeniom niewydolności serca i Hospitalizacjom
hospitalizacje z powodu niewydolności serca mogą prowadzić do słabych wyników i są jednym z wiodących wydatków na opiekę zdrowotną., Hospitalizacja z niewydolnością serca jest obciążeniem dla pacjenta i kosztownym dla systemu opieki zdrowotnej.Wykazano, że inhibitory SGLT2 obniżają ciśnienie krwi, BMI i białkomocz; sprzyjają również oddawaniu moczu, ponieważ obniżenie progu glukozy w kanalikach nerkowych może zmniejszyć retencję płynów. EMPA-REG, program CANVAS I DECLARE-TIMI 58 wykazały, że stosowanie inhibitora SGLT2 może znacznie zmniejszyć hospitalizację z powodu niewydolności serca.,Badanie 1,6,7 Persson i współpracownicy podkreślili korzyści z inhibitorów SGLT2 w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym agonistami glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i inhibitorami DPP-4, w zmniejszaniu hospitalizacji z niewydolnością serca u pacjentów z cukrzycą typu 2.11
ochrona nerek i ryzyko Aki
na podstawie Niewielkiego obserwowanego zmniejszenia początkowego szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR), początkowo można było oczekiwać, że inhibitory SGLT2 mogą powodować uszkodzenie i ryzyko AKI u pacjentów z CKD.,Później wykazano, że ta grupa leków przyczynia się do ochrony nerek poprzez zmniejszenie białkomoczu, obniżenie ciśnienia krwi i pomoc w usuwaniu płynów. Chociaż w przypadku stosowania w monoterapii leki te mogą nie wykazywać większych korzyści, gdy są one łączone, mogą mieć znaczące korzyści u pacjentów z CKD. Badanie wyników EMPA-REG wykazało znamienne zmniejszenie częstości występowania lub pogorszenie nefropatii, progresję makroalbuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy przy eGFR ≤45 mL / minutę/1,73 m2 pc. oraz złożony wynik nerkowy., Złożonym wynikiem nerkowym było podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy przy eGFR ≤45 mL / minutę/1,73 m2, rozpoczęcie leczenia nerkowo-zastępczego lub zgon z powodu choroby nerek.4 program CANVAS wykazał zmniejszenie progresji albuminurii i zmniejszenie złożonego wyniku 40% zmniejszenia eGFR, konieczności leczenia nerkowo-zastępczego lub śmierci nerek.<60 mL/minutę/1,73 m2, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych.,1 wykazano korzyści dla nerek lub tendencję do ich osiągnięcia w przypadku stosowania empagliflozyny, kanagliflozyny i dapagliflozyny. Wykazano to nawet przy niższym poziomie czynności nerek, gdzie nie obserwuje się korzyści z obniżenia stężenia glukozy we krwi.15
cukrzycowa kwasica ketonowa
w 2015 r.FDA otrzymała doniesienia o cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) związanej ze stosowaniem inhibitorów SGLT2.Następnie zgłoszono dodatkowe doniesienia o pacjentach, u których wystąpiła euglycemiczna DKA (zdefiniowana jako stężenie glukozy we krwi <200-250 mg/dL)., Odnotowano również kilka doniesień o pacjentach z cukrzycą typu 1, u których rozwinęła się euglycemiczna DKA, chociaż stosowanie inhibitorów SGLT2 w tej populacji jest nieakceptowane.17
aby określić względne ryzyko wystąpienia DKA u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, Blau i współpracownicy porównali częstość występowania DKA związanego z SGLT2 w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA do częstości występowania inhibitorów DPP-4.Stwierdzono, że ryzyko rozwoju DKA było około 14-krotnie większe w przypadku inhibitorów SGLT2, a 71% tych przypadków to euglycemiczna kwasica ketonowa.,Podobnie, w badaniu opartym na rejestrach, z wykorzystaniem kohorty dopasowanej do skłonności ponad 21 000 pacjentów w Szwecji i Danii, Ueda i współpracownicy porównali częstość występowania DKA dla inhibitorów SGLT2 z agonistami receptorów GLP-1, A ryzyko wystąpienia DKA było dwukrotnie większe u pacjentów otrzymujących inhibitory SGLT2 (0,6% vs 1,3%).Ważne jest, aby lekarze, zwłaszcza pacjenci świadczący opiekę szpitalną, byli świadomi tego ryzyka. Chociaż zdarzenia te występowały u niewielkiego odsetka pacjentów otrzymujących inhibitor SGLT2, stopień nasilenia DKA oraz możliwość błędnej diagnozy są wysokie.,
ostatnie badania porównywały wpływ zwiększenia dawek empagliflozyny i dapagliflozyny w porównaniu z placebo na zmniejszenie A1C, utratę masy ciała i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych—w tym DKA—u pacjentów z cukrzycą typu 1. W szczególności, wraz ze wzrostem dawek inhibitorów SGLT2, oba badania wykazały większą redukcję A1C, większą utratę masy ciała i większe ryzyko DKA.20,21
biorąc pod uwagę ryzyko, lekarz musi krytycznie ocenić, czy pacjent jest kandydatem do terapii inhibitorem SGLT2., Indywidualizacja farmakoterapii jest najważniejsza i powinna opierać się na takich czynnikach, jak skłonność pacjenta do odwodnienia, zmniejszone spożycie pokarmu i/lub kalorii oraz przyszłe ostre choroby., Abdelgadir i współpracownicy badali farmakoterapię socjobehawioralną w różnych krajach muzułmańskich w miesiącu Ramadan, kiedy większość muzułmanów powstrzymuje się od jedzenia i picia przez 14 do 16 godzin dziennie; w tym miesiącu wystąpiły wyższe wskaźniki DKA niezależnie od przepisanych leków, a także wyższe wskaźniki hipoglikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, chociaż pacjent nie wymagał hospitalizacji.22, 23
działania niepożądane
inhibitory SGLT2 zostały uznane za bezpieczne po zatwierdzeniu, ale coraz częściej pojawiają się doniesienia o poważnych działaniach niepożądanych., Program CANVAS ujawnił nie tylko zmniejszenie wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo, ale także wzrost zakażeń narządów płciowych, diurezy osmotycznej, złamań i amputacji kończyn dolnych. Dwukrotne zwiększenie amputacji kończyn dolnych doprowadziło do ostrzeżenia o czarnej skrzynce dla pacjentów otrzymujących kanagliflozynę. Amputacje występowały częściej u pacjentów z amputacją w wywiadzie i chorobami naczyń obwodowych.Choroby naczyń obwodowych i amputacja w wywiadzie nie są rzadkością u pacjentów z cukrzycą typu 2.,
w badaniu kohortowym opartym na rejestrze Ueda i współpracowników porównano działania niepożądane u pacjentów, którzy niedawno rozpoczęli leczenie inhibitorami SGLT2 lub agonistami receptora GLP-1.Są to jedyne grupy leków zatwierdzone przez FDA w celu zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2, co uczyniło je atrakcyjną opcją terapii drugiego rzutu u pacjentów z tymi dwoma schorzeniami. W badaniu Ueda i współpracowników znacznie więcej pacjentów przyjmujących agonistów receptora GLP-1 miało amputację kończyn dolnych (współczynnik ryzyka 2,32; 95% CI, 1,37-3,91) i doświadczyło DKA (HR 2,12; 95% CI, 1.,01-4.52).Częstość występowania AKI, złamań kości, ciężkich zakażeń układu moczowego,żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i ostrego zapalenia trzustki była podobna w obu grupach. Większość pacjentów (61%) otrzymywała dapagliflozynę, a najmniej stosowanym inhibitorem SGLT2 była kanagliflozyna (1%).
wnioski
w odpowiednich warunkach pacjenci z cukrzycą typu 1 i 2 mogą odnieść korzyści ze stosowania inhibitorów SGLT2. Wykazano, że leki te poprawiają hospitalizacje z powodu niewydolności serca, chorób układu krążenia i chorób nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2.,1,6,7 niektóre wyjątki obejmują zły stan nawodnienia, amputacje w wywiadzie i choroby naczyń obwodowych. U pacjentów z odwodnieniem, amputacją lub chorobami naczyń obwodowych w wywiadzie mogą wystąpić nasilone działania niepożądane i czynniki te należy wziąć pod uwagę podczas rozpoczynania lub kontynuowania leczenia inhibitorem SGLT2.Inhibitory 1,6,7,22,23 SGLT2 nie są obecnie zalecane u pacjentów z cukrzycą typu 1, A leki te zwiększają ryzyko wystąpienia DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al., Dapagliflozyna i wyniki sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2018:1-12.
2 . Emerging Risk Factors Collaboration, di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Związek kardiometabolicznej wielomorbielowości ze śmiertelnością. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania inhibitorów SGLT2 w leczeniu wspomagającym cukrzycy typu 1: przegląd systematyczny i metaanaliza. 7:44128
4. Kalra S. Erratum to: sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors: a review of their basic and clinical pharmacology. Cukrzyca Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., Komunikat FDA o bezpieczeństwie Leków: FDA potwierdza zwiększone ryzyko amputacji nóg i stóp za pomocą leku przeciwcukrzycowego kanagliflozyny (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. dostęp 29 listopada 2018.
10. FDA. FDA ostrzega o rzadkich wystąpieniach poważnego zakażenia okolicy narządów płciowych inhibitorami SGLT2 dla cukrzycy. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. dostęp 29 listopada 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al., Dapagliflozyna jest związana z mniejszym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u osób z cukrzycą typu 2 (CVD-REAL Nordic) w porównaniu z terapią inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4: międzynarodowe badanie obserwacyjne. Cukrzyca Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Uwarunkowania kosztów bezpośrednich hospitalizacji z niewydolnością serca w Publicznym Szpitalu Klinicznym. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., Wpływ inhibitorów cotransport-2 sodu-glukozy na ciśnienie tętnicze krwi u osób z cukrzycą typu 2: przegląd systematyczny i metaanaliza 43 randomizowanych badań kontrolnych z udziałem 22 528 pacjentów. J Am Heart Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine m, et al. Kanagliflozyna spowalnia postęp spadku czynności nerek niezależnie od wpływu glikemicznego. J Am Soc Nefrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Inhibitory kootransportu sodowo-glukozowego: mechanizmy, efekty metaboliczne i implikacje w leczeniu pacjentów z cukrzycą z przewlekłą chorobą nerek., Przeszczep Tarczy Nerkowej. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Komunikacja bezpieczeństwa leków. FDA ostrzega, że inhibitory SGLT2 dla cukrzycy mogą prowadzić do poważnego stanu zbyt dużo kwasu we krwi. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. dostęp 29 listopada 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa: potencjalne powikłanie leczenia hamowaniem kotysportu sodowo-glukozowego 2. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Kwasica ketonowa związana z leczeniem inhibitorem SGLT2: analiza danych FAERS., Cukrzyca Metab Res Rev. 2017; 33 (8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye m, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitory i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych: ogólnopolskie badanie kohortowe oparte na rejestrze. BMJ. 2018; 363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozyna jako dodatek do insulinoterapii w cukrzycy typu 1: the ease trials. Diabetes Care. 2018;41(12):2560-2569.
21 . Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 1: 52-tygodniowe badanie DEPICT-1. Diabetes Care., 2018;41(12):2552-2559.
22 .
23 . Bashier a, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów cotransporter 2 sodu-glukozy (SGLT2-I) w miesiącu Ramadanu u pacjentów muzułmańskich z cukrzycą typu 2. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply