doustne leki hipoglikemiczne i wynik kliniczny układu sercowo-naczyniowego: czy są dowody?
niepewność, że doustne leki hipoglikemiczne (OHAs) przyczyniają się do zapobiegania powikłaniom makroangiopatologicznym wpływa na podejmowanie decyzji przez lekarzy i pacjentów na całym świecie., Ta niepewność jest bezpośrednim wynikiem wielu czynników: różnorodności leków z różnych klas, ogromnej ilości informacji, które w dużej mierze pochodzą z sponsorowanych przez branżę badań klinicznych i agresywnego marketingu. W przeglądzie systematycznym przeprowadzonym przez Bolena i wsp. (7), przeanalizowano 216 badań OHAs. Doszli do wniosku, że dowody na zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej OHAs są nadal niejednoznaczne. Nasz obecny przegląd opisuje stan dowodów na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i na wyniki kliniczne dla różnych OHAs.,
sulfonylomoczniki
sulfonylomoczniki wywierają swoją aktywność poprzez indukcję uwalniania insuliny przez komórki β trzustki. Po związaniu się z receptorem sulfonylomocznika 1 (SUR1) na błonie komórek β, czynniki te indukują zamknięcie sąsiedniego kanału zależnego od ATP potasu (KATP), co prowadzi do depolaryzacji błony. Późniejsze otwarcie kanałów wapniowych w błonie osoczowej z bramką napięciową prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia i uwalniania insuliny (8).,
oprócz silnych środków hipoglikemicznych, stosowaniu sulfonylomoczników towarzyszy znaczny przyrost masy ciała i pogorszenie otyłości, wraz z niekorzystnymi konsekwencjami tego niepożądanego efektu ubocznego (8). Chociaż niektóre badania wykazały niewielką poprawę profilu lipidowego, zmiana w przypadku leczenia sulfonylomocznikiem nie osiągnęła istotności statystycznej (9). W badaniu Charbonnel et al. (10) stosowanie gliklazydu w monoterapii wiązało się ze zmniejszeniem stężenia LDL o 5% i stężenia triglicerydów o 14% w ciągu 52 tygodni obserwacji., Po dodaniu do leczenia metforminą gliklazyd miał niewielki wpływ na stężenie LDL (3%) i trójglicerydów (7%) (11). Poprawa profilu lipidowego obserwowana podczas stosowania gliklazydu była niewielka w porównaniu z leczeniem pioglitazonem w dwóch ostatnich badaniach. Odkrycie to wywołało nieuchronne założenie, że poprawa profilu lipidowego jest wyłącznie odzwierciedleniem lepszej kontroli glikemii za pomocą gliklazydu. Warto zauważyć, że wpływ leczenia metiglinidem na profil lipidowy był niespójny w różnych badaniach.
nie ma dowodów na to, że sulfonylomoczniki mają pozytywny wpływ na ciśnienie krwi., Niemniej jednak, 52-tygodniowe leczenie gliburydem wiązało się z niewielkim wzrostem skurczowego ciśnienia krwi (12). Podczas leczenia gliklazydem (13) obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe o 0, 7 mmHg i rozkurczowe o 0, 6 mmHg). Jednak u pacjentów leczonych gliklazydem częstość występowania nowo zdiagnozowanego nadciśnienia tętniczego i zaostrzenia istniejącego nadciśnienia była zwiększona w porównaniu z leczeniem metforminą i pioglitazonem w tym samym badaniu.
badania badające wpływ leczenia sulfonylomocznikiem na mikroalbuminurię wykazały sprzeczne wyniki., Wykazano, że monoterapia gliklazydem wywiera pozytywny wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą (14). Jednak po dodaniu gliklazydu do istniejącego leczenia metforminą w jednym badaniu (14) nie wykazywał dodatkowych korzyści renoprotekcyjnych, a nawet szkodliwego działania w innym (11).
wpływ sulfonylomocznika na markery zapalne jest sprzeczny, a badania badające te punkty końcowe są stosunkowo niewielkie, co budzi wątpliwości co do ich ważności.
obawy dotyczące zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas leczenia sulfonylomocznikiem pochodzą z danych fizjologicznych i klinicznych., Podczas gdy SUR1 jest wyrażany w komórkach β, SUR2A i SUR2B są wyrażane odpowiednio w kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich. Kanał KATP w kardiomiocytach pełni ważną funkcję w jego adaptacji do niedokrwienia serca. W stanach niedokrwiennych KATP pozostaje otwarty, umożliwiając rozluźnienie mięśni, rozszerzenie naczyń i zmniejszenie zapotrzebowania na tlen. Po farmakologicznym zamknięciu kanału mechanizm adaptacji serca jest zaburzony, co prowadzi do zwiększonej martwicy komórek mięśniowych i bardziej rozległego uszkodzenia serca w odpowiedzi na ostre niedokrwienie., Mianowicie wykazano, że glibenklamid wywiera szkodliwy wpływ na adaptację kardiomiocytów do niedokrwienia w modelach zwierzęcych. Możliwe interakcje między cząsteczką benzamido i SUR2A w kardiomiocytach stanowią fizjologiczne Wyjaśnienie możliwych działań niepożądanych związanych z glibenklamidem. Wykazano jednak również, że glibenklamid był związany ze zmniejszonym odsetkiem zaburzeń rytmu serca w niedokrwieniu w modelach zwierzęcych.,
w 1970 r.program cukrzycy grupy Uniwersyteckiej wykazał znaczący wzrost śmiertelności sercowo-naczyniowej w grupie leczonej tolbutamidem w porównaniu z placebo i insuliną (15). Wyniki Programu cukrzycy grupy Uniwersyteckiej były szeroko krytykowane ze względu na błędy randomizacji, włączenie pacjentów bezcukrzycowych i słabą zgodność. Jednak wkrótce potem opublikowano inne badania kliniczne wykazujące ten sam typ wyników: mniej osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w porównaniu z dietą lub insulinoterapią (16)., Chociaż ostatnie badania dokonały rozróżnienia między sulfonylomocznikami starszej generacji a nowszymi czynnikami, strach przed glibenklamidem zawierającym grupę benzamido nadal istnieje. Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do glibenklamidu, tolbutamidowi brakuje grupy benzamido, a zatem zwiększona śmiertelność opisana w programie cukrzycy grupy Uniwersyteckiej nie mogła być przypisana wyłącznie interakcjom między tą cząsteczką a SUR2A.
w UKPDS leczenie skojarzone metforminą i sulfonylomocznikiem było związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu związanego z cukrzycą (współczynnik ryzyka 1, 96) i śmiertelnym zawałem mięśnia sercowego (HR 1, 79) (2)., W nowszym retrospektywnym populacyjnym badaniu kohortowym leczenie sulfonylomocznikiem było związane ze zwiększoną śmiertelnością sercowo-naczyniową z 2,1 godz. dla starszych leków sulfonylomocznikowych (chlorpropamid lub tolbutamid) i 1,3 dla nowszych leków, takich jak gliburyd (17). Ponadto, w badaniu Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), intensywna kontrola glukozy była związana ze znaczącym wzrostem zdarzeń hipoglikemicznych i śmiertelności sercowo-naczyniowej (18)., Chociaż subanaliza udziału różnych środków obniżających poziom glukozy w zwiększonej śmiertelności w tym badaniu nie jest dostępna, związek wyższych wskaźników hipoglikemii i zwiększonej śmiertelności sercowo-naczyniowej jest nieunikniony. Wyniki te zwiększają obawy dotyczące niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych, które mogą wywierać sulfonylomoczniki, biorąc pod uwagę częste zdarzenia hipoglikemiczne związane z tą klasą leków.,
metformina
metformina obniża stężenie glukozy w osoczu poprzez hamowanie glukoneogenezy wątrobowej i glikogenolizy, jednocześnie zwiększając obwodową wrażliwość na insulinę. Korzystnemu wpływowi na metabolizm glukozy nie towarzyszy przyrost masy ciała, co stanowi wyraźną przewagę nad innymi powszechnie stosowanymi OHAs. W wielu randomizowanych kontrolowanych badaniach oceniano wpływ leczenia metforminą na ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów z cukrzycą. Wyniki tych badań były niespójne i wahały się od braku wpływu do niewielkiego pozytywnego wpływu na rozkurczowe ciśnienie krwi (13,19).,
wpływ metforminy na profil lipidowy jest korzystny. Znacząco obniża poziom triglicerydów w osoczu, co jest wynikiem poprawy poziomu glukozy (9). Podczas leczenia metforminą wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia LDL. Jednak analiza 29 badań nie wykazała istotnego zwiększenia stężenia HDL w przypadku stosowania metforminy (19). Badania również nie wykazały wyraźnej korzyści ze stosowania metforminy w mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą (14).
badano wpływ metforminy na ogólnoustrojowe stany zapalne towarzyszące miażdżycy tętnic., Chociaż wiąże się to ze zmniejszonym stresem oksydacyjnym i niższym poziomem białka C-reaktywnego u leczonych osób, leczenie metforminą prowadziło do zwiększenia stężenia TNF-α w osoczu u osób chudych. Warto zauważyć, że poziomy TNF-α nie zmieniły się u otyłych pacjentów leczonych metforminą (20). Metformina wywiera również pozytywny wpływ na zaburzenia czynności śródbłonka i zaburzenia krzepnięcia związane z cukrzycą.
wpływ metforminy na kliniczne markery zastępcze chorób układu krążenia został omówiony przez Matsumoto i wsp. (21)., W tym badaniu leczenie metforminą wiązało się z atenuowanym postępem grubości intima-media (IMT) szyjnej. Jednak wyniki tego badania są wątpliwe ze względu na jego otwartą konstrukcję i ograniczoną liczbę uczestników. Ponadto Ważność związku między progresją IMT a przyszłymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi nie została w pełni potwierdzona. W badaniu przeprowadzonym przez Salonena i Salonena (22) wzrost zdarzeń sercowo-naczyniowych nie był znacząco związany z IMT szyjnym. W innym badaniu przeprowadzonym przez boty i wsp.,, związek między IMT a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi nie osiągnął istotności statystycznej po innym dostosowaniu czynników ryzyka (23). Było to w przeciwieństwie do występowania udaru mózgu, które było wyraźnie związane z IMT.
badanie UKPDS było pierwszym, w którym wykazano poprawę wyników klinicznych po zastosowaniu metforminy u pacjentów z cukrzycą. Metformina w monoterapii w połączeniu z dietą poprawiła wyniki sercowo-naczyniowe, zmniejszając częstość zawałów mięśnia sercowego o 39% w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem tylko u pacjentów z nadwagą (2)., Ponadto, badanie monitorujące UKPDS po badaniu wykazało zmniejszenie ryzyka o 33% u pacjentów leczonych metforminą (7). Zwiększona wrażliwość na insulinę i zwiększona aktywność fibrynolityczna z powodu zmniejszenia poziomu inhibitora aktywatora plazminogenu 1 są możliwymi wyjaśnieniami korzystnego wyniku (24).,
niemniej jednak, w połączonej analizie danych z tego samego badania i dodatkowego badania, w którym metforminę podawano w skojarzeniu z sulfonylomocznikami, wpływ metforminy na wyniki sercowo-naczyniowe nie był uzasadniony ze względu na zwiększoną śmiertelność sercowo-naczyniową w grupie otrzymującej leczenie skojarzone (HR 1, 96) (2).
w retrospektywnym badaniu populacyjnym kohortowym metformina wiązała się z niewielkim zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmiana ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (17)., Łącznie zgromadzone dane wskazują na możliwy korzystny wpływ leczenia metforminą na wyniki sercowo-naczyniowe( 25); jednak nadal potrzebne są dodatkowe dane, aby udowodnić, że metformina znacząco zmniejsza zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność sercowo-naczyniową u pacjentów z cukrzycą.
tiazolidynodiony
tiazolidynodiony (TZDs) aktywują receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR)–γ., Po aktywacji PPAR-γ moduluje ekspresję genów, które biorą udział w metabolizmie glukozy i lipidów, prowadząc do zmniejszenia insulinooporności i poprawy funkcji komórek β. TZDs są związane z przyrost masy ciała, zwiększenie podskórnej tkanki tłuszczowej i możliwe zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej (26). Dwa najczęściej stosowane TZDs, rozyglitazon i pioglitazon, mają różny wpływ na profil lipidowy. Pioglitazon obniża stężenie trójglicerydów i zwiększa stężenie HDL, co ma neutralny wpływ na LDL. Rozyglitazon zwiększa stężenie HDL i LDL, pozostawiając stężenie trójglicerydów w niezmienionej postaci (26,27)., Warto zauważyć, że wyniki te zostały opisane u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków obniżających stężenie lipidów. W badaniu z udziałem pacjentów, którzy byli już leczeni statynami, zmiana rozyglitazonu na pioglitazon powodowała zmniejszenie stężenia trójglicerydów i LDL, co powodowało niezmienienie HDL (28).
tiazolidynodiony wywierają korzystny wpływ na nadciśnienie tętnicze, obniżając zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi w porównaniu z placebo i innymi OHAs (29)., Właściwości obniżające ciśnienie krwi TZDs są przynajmniej częściowo związane z poprawą funkcji śródbłonka i przywróceniem reaktywności naczyń.
w monoterapii i w skojarzeniu, TZDs zmniejszają mikroalbuminurię, co sugeruje właściwości renoprotekcyjne i poprawę funkcji śródbłonka (14).
ogólnie rzecz biorąc, TZDs wykazują właściwości przeciwzapalne, ze zmniejszeniem poziomu białka C-reaktywnego i TNF-α (27) i zwiększonym stężeniem adiponektyny w osoczu u leczonych pacjentów (30). TZDs również wydają się mieć korzystny wpływ na stabilność płytki nazębnej i aktywność fibrynolityczną.,
w kilku badaniach oceniano wpływ TZDs na kliniczne markery zastępcze powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie pioglitazonem było związane ze zmniejszeniem IMT szyjnego w porównaniu z glimepirydem, niezależnie od kontroli glikemii (31). Jednak wyników dotyczących układu sercowo-naczyniowego nie można ekstrapolować na podstawie tych danych z powodu braku solidnego związku między IMT a wynikami dotyczącymi układu sercowo-naczyniowego., Podobnie, zmniejszenia częstości restenozy stentów po zastosowaniu rozyglitazonu (32) i pioglitazonu (33), ocenianego w angiografii wieńcowej, nie można jednoznacznie interpretować jako zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Interakcja między tymi lekami a reakcją naprawy tkanek w miejscu umieszczenia stentu i jej znaczenie dla zdarzeń sercowych wymaga dalszego zbadania.
w porównaniu z pioglitazonem., Glimepiryd w badaniu progresji miażdżycy tętnic wieńcowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 (peryskop) objętość miażdżycy tętnic wieńcowych oceniano za pomocą wewnątrznaczyniowego USG naczyń wieńcowych. W badaniu tym zmniejszenie objętości miażdżycy o 0, 16% wiązało się ze zmniejszeniem objętości miażdżycy o 0, 16% w porównaniu z glimepirydem, przy czym objętość miażdżycy o 0, 73% (34) była większa. Chociaż wyniki te były obiecujące, nie można było uznać ich za wyraźnie korzystne wyniki kliniczne.
dane z ostatnich lat wzbudziły obawy dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TZDs., Metaanaliza przeprowadzona przez Nissen i Wolskiego (35) wykazała zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego u pacjentów leczonych rozyglitazonem. Chociaż nie jest to statystycznie istotne, powodem do niepokoju jest tendencja zwiększonej liczby zgonów sercowo-naczyniowych (P = 0,06). W późniejszej metaanalizie Singh et al. (36) dane dotyczące zwiększonego zawału mięśnia sercowego zostały potwierdzone. Jednakże dane dotyczące śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zostały odtworzone.
wpływ pioglitazonu na wynik kliniczny oceniano w prospektywnym badaniu klinicznym pioglitazonu w badaniu dotyczącym zdarzeń naczyniowo-naczyniowych (PROactive) (37)., W badaniu tym oceniano stosowanie pioglitazonu w profilaktyce wtórnej u pacjentów z rozpoznaną makroangiopatią. Chociaż analiza post hoc podgrupy z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego wykazała istotne zmniejszenie ryzyka nawracającego zawału mięśnia sercowego lub ostrego zespołu wieńcowego (38), w pierwotnym badaniu nie wykazano istotnego zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. W niedawnej metaanalizie randomizowanych badań klinicznych pioglitazon był związany ze zmniejszeniem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, ale nie miał wpływu na niezarobkowe zdarzenia wieńcowe (39).,
inhibitory α-glukozydazy
hamując glukozydazy jelitowe, inhibitory α-glukozydazy powodują opóźnione wchłanianie węglowodanów i spłaszczenie poposiłkowej krzywej glukozy. Pomimo konsekwentnych wyników dotyczących poprawy glikemii za pomocą tych leków, większość badań nie wykazała wpływu na profil lipidowy, ciśnienie krwi lub mikroalbuminurię (9). W badaniu STOP-NIDDM domniemano, że leczenie akarbozą wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania zawału mięśnia sercowego (40)., Jednak ustalenia te były głęboko kwestionowane ze względu na projekt badania i głównie bardzo małą liczbę uczestników. Tak więc, duże i dobrze zaprojektowane badania badające kliniczne punkty końcowe z inhibitorami α-glukozydazy brakuje.
wreszcie, nie ma jasnych dowodów, że dobra kontrola glikemii poprawia ryzyko powikłań makroangiologicznych. Pomimo dużej ilości danych na temat wpływu OHAs na różne metaboliczne i kliniczne markery zastępcze, dowody na korzystny wynik kliniczny układu sercowo-naczyniowego są stosunkowo rzadkie., Niemniej jednak istnieją poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa niektórych OHAs, takich jak sulfonylomoczniki i TZDs. Konieczne są dodatkowe badania w celu dalszego scharakteryzowania korzyści i wad powszechnie stosowanych OHAs.
Leave a Reply