OSS Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.
ABSTRAKT: Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) – hemmere har vist seg å gi fordeler i diabetiker pasienter med hjertesvikt, hjerte-og karsykdommer, og nyresykdom. Dette stoffet klasse har også vært forbundet med store bivirkninger, inkludert diabetisk ketoacidose i type 1 diabetes pasienter og lemmer for amputasjoner og genital og urin-skrift infeksjoner i type 2 diabetes pasienter., Selv om muntlig antidiabetic medisiner er ofte avviklet i sykehus, er det viktig å forstå sin rolle i visse komorbide tilstander. Bruk av SGLT2-hemmere i type 1 diabetes er fortsatt debattert, men deres bruk i type 2 diabetes pasienter med kardiovaskulær sykdom, nyresykdom, eller hjertesvikt har vært etablert i flere store studier.
Type 2 diabetes, som påvirker mer enn 415 millioner voksne globalt, er en viktig risikofaktor for hjerte-og karsykdommer.,1 Pasienter med type 2 diabetes har økt risiko for aterosklerotisk hjerte-og karsykdom, hjertesvikt, nyresykdom, og død.2 Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) – hemmere er en klasse av diabetes medikament er godkjent for behandling av type 2 diabetes. Stoffene i denne klassen (muntlige tabletter empagliflozin, canagliflozin, og dapagliflozin) har økt trekkraft som foretrukket agenter for type 2 diabetes på grunn av den nylige oppdagelsen at de tilbyr hjerte-og nyre-beskyttelse i disse pasientene., SGLT2-hemmere har også vært brukt hos pasienter med type 1-diabetes, men flere studier har vist at de gir en økt risiko for diabetisk ketoacidose.3
SGLT2-hemmere, som har blitt kalt glucosuretics, har flere mekanismer som reduserer glomerular hyperfiltration, blodtrykk, væskeretensjon, kroppsvekt, og blodsukker.4 SGLT2 hemmere blokkere natrium-glukose cotransporters i den proksimale convoluted tubule i nyrene, senking av glukose terskel for nyrene og dermed redusere nedsatt glukose reabsorpsjon., Derfor, i motsetning til andre diabetiker medisiner, som for eksempel insulin, SGLT2 hemmere er avhengig av blodsukker nivåer; dette reduserer sannsynligheten for hypoglykemi. Dette stoffet klasse har pleiotropic virkningsmekanismer: blodtrykk reduksjonen skjer først gjennom osmotisk diurese, men når agenten er brukt kronisk, det foregår via hemming av renin-angiotensin-systemet. I tillegg, natrium-glukose transportører som ligger utenfor nyre bidra til pleiotropic effekter.,5 Nyere studier har fastslått at SGLT2 hemmere tilbyr en fordel i hjerte-og karsykdommer, kronisk nyresykdom (CKD) og hjertesvikt.1,5-7
Økt rapporter om alvorlige uønskede hendelser har funnet sted i de store alvorlige kardiovaskulære hendelser (SEPTER) studier av SGLT2-hemmere og i flere postmarketing analyse. Av bekymring, er det økt risiko for nedre lem amputasjon og beinbrudd, diabetisk ketoacidose, akutt nyreskade (AKI), alvorlig urin-skrift infeksjoner, og—nylig—Fournier koldbrann (necrotizing fasciitis av perineum).,7-10 Pasienter som tar SGLT2-hemmere som opplever AKI har ofte væske eller elektrolytt misdannelser, spesielt dehydrering. Derfor, for å begrense risikoen for akutt nyreskade (AKI, SGLT2 hemmere bør holdes tilbake i pasienter som er dehydrert eller har dårlig ernæringsmessig eller fuktighet status. Selv om disse medisiner er ofte avviklet ved sykehusinnleggelse, det er viktig å forstå ugunstig virkninger av disse medikamentene.
Kretsløpssystem Fordel
Flere store MACE studier av SGLT2-hemmere har vært gjennomført: EMPA-REG, LERRETET Programmet, og ERKLÆRER-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG var en stor multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie i type 2 diabetes pasienter som mottar empagliflozin 10 mg daglig, empagliflozin 25 mg daglig eller placebo.6 Empagliflozin pasientene hadde en betydelig lavere forekomst av kompositt primære resultatet, som ble kardiovaskulær dødelighet, nonfatal myocardial infarction (MI), eller nonfatal slag versus placebo. Pasientene hadde også betydelig lavere all-cause mortality, kardiovaskulær dødelighet, eller hjertesvikt sykehusinnleggelse som individuelle endepunkter.,6
LERRETET Programmet var en stor, multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie i type 2 diabetes pasienter som mottar canagliflozin 300 mg daglig, canagliflozin 100 mg daglig eller placebo.7 Canagliflozin pasientene hadde en betydelig lavere kompositt utfallet av kardiovaskulær dødelighet, nonfatal MI, eller nonfatal hjerneslag sammenlignet med placebo. Pasienter som mottar canagliflozin også hadde betydelig færre hospitalizations for hjertesvikt.7
Den største av MACE prøvelser, ERKLÆRER-TIMI 58, rapporterte resultater som ligner dem for EMPA-REG og LERRET-Programmet.,1 Dette multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie ble utført på pasienter med type 2 diabetes som fikk enten dapagliflozin 10 mg daglig eller placebo. Selv om pasientene hadde lignende MACE utfall, dapagliflozin pasientene hadde signifikant lavere forekomst av hjerte-og dødsfall eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt sammenliknet med placebo pasienter.1
En sekundær analyse av EMPA-REG funnet, i tillegg til å kretsløpssystem fordel, en redusert pris for alle-føre til sykehusinnleggelse sammenlignet med placebo.,6 Selv om LERRETET Programmet ikke demonstrerer en betydelig MACE fordel, var det en trend mot hjerte-beskyttelse, og flere nyere studier har vist en kretsløpssystem fordel for canagliflozin. Hjerte nytte av SGLT2-hemmere har gjort dem en nøkkel andre-linje agent i behandling av type 2 diabetes. Nylig, Persson og kolleger publiserte en multinasjonal observasjonell studie som sammenlignet kretsløpssystem nytte av dapagliflozin versus dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – hemmer terapi.,11 Dapagliflozin var assosiert med lavere risiko for MACE, hjertesvikt sykehusinnleggelse, og alle-gi dødelighet sammenlignet med DPP-4-hemmere. Hazard ratio for individuelle komponenter av MACE (hjerteinfarkt, hjerneslag, og kardiovaskulær dødelighet) var tallmessig lavere i dapagliflozin gruppe, men ikke vesentlig slik.11
Forebygge Hjertesvikt Eksaserbasjoner og Hospitalizations
Hospitalizations for hjertesvikt kan føre til dårlige resultater og er en av de ledende helsetjenester utgifter., Hjertesvikt hospitalizations er en belastning for pasienten og kostbart for helsevesenet.12 SGLT2-hemmere har vist seg å redusere blodtrykk, BMI, og proteinuri, de også fremme vannlating på grunn senke glukose terskelen tubuli i nyrene kan redusere væskeretensjon. EMPA-REG, LERRETET Programmet, og ERKLÆRER-TIMI 58 har vist at SGLT2 inhibitor bruk kan betydelig redusere hospitalizations for hjertesvikt.,1,6,7 Persson og kollegers studie understreket fordelen av SGLT2 hemmere over andre diabetes agenter, inkludert glucagon-som peptid-1 (GLP-1) – agonister og DPP-4-hemmere, redusere hjertesvikt hospitalizations hos pasienter med type 2 diabetes.11
Renal Protection og AKI Risiko
Basert på en liten observert første estimert glomerular filtration rate (eGFR) reduksjon, SGLT2-hemmere var i utgangspunktet antas å ha potensial for skade og risiko for akutt nyreskade (AKI i CKD pasienter.,13 Det ble senere vist at denne medisinen klasse bidrar til renal protection ved å redusere proteinuri, senke blodtrykk, og hjelpe i væsken fjernes. Selv når det brukes alene disse midlene kan ikke vise mye nytte, når de kombineres, de kan ha betydelig nytte hos pasienter med CKD. Den EMPA-REG UTFALLET av rettssaken avdekket en betydelig redusert forekomst eller forverring av nefropati, progresjon av macroalbuminuria, dobling av serum kreatinin nivået med en eGFR ≤45 mL/min/1.73 m2, og kompositt nedsatt utfallet., Kompositt nedsatt resultatet var en dobling av serum kreatinin nivået med en eGFR ≤45 mL/min/1.73 m2, initiering av nyre-erstatning terapi, eller død som følge av en nyresykdom.4 LERRETET Programmet viste en nedgang i utviklingen av albuminuria og en reduksjon i kompositt utfallet av 40% reduksjon i eGFR, behovet for nyre-erstatning terapi, eller nedsatt død.7,14 Betydelig, ERKLÆRER-TIMI 58 funnet en ≥40% reduksjon i eGFR til <60 mL/min/1.73 m2, end-stage renal disease, eller død som følge av nedsatt eller kardiovaskulær årsak.,1 Nedsatt nytte, eller en trend mot det, har vært vist med empagliflozin, canagliflozin, og dapagliflozin. Dette har også blitt vist på et lavere nivå i nyre funksjon der blodsukker–senke fordelen er ikke observert.15
Diabetisk Ketoacidose
I 2015, FDA mottatt rapporter av diabetisk ketoacidose (DKA) forbundet med bruk av SGLT2-hemmere.16 Senere, andre rapportene som ble laget av pasientene utvikler euglycemic DKA (definert som blod glukose <200-250 mg/dL)., Det var også flere rapporter om pasienter med type 1-diabetes utvikler euglycemic DKA, selv om bruken av SGLT2-hemmere er off-label i denne populasjonen.17
for Å bestemme den relative risikoen for DKA i pasienter som tar SGLT2-hemmere, Blau og kolleger sammenlignet SGLT2-relaterte DKA-forekomsten i FDA Adverse Event Reporting System som for DPP-4-hemmere.18 De fant at risikoen for å utvikle DKA var omtrent 14 ganger høyere for SGLT2-hemmere, og 71% av disse tilfellene var euglycemic ketoacidose.,18 på samme måte, i en registerbasert studie ved hjelp av en tilbøyelighet matchet kohort av mer enn 21,000 pasienter i Sverige og Danmark, Ueda og kolleger sammenlignet DKA insidens for SGLT2 hemmere versus GLP-1 reseptor agonister, og risikoen for DKA ble doblet hos pasienter som får SGLT2-hemmere (0.6% vs. 1.3%).19 Det er viktig for klinikere, spesielt de som gir i institusjon, til å være oppmerksomme på denne risikoen. Selv om disse hendelsene fant sted i en liten prosentandel av pasientene som fikk SGLT2 inhibitor terapi, alvoret av DKA, samt potensialet for misdiagnosis, er høy.,
Nylige studier har sammenlignet effekten av økende doser av empagliflozin og dapagliflozin versus placebo på A1C reduksjon, vekt tap, og risikoen for negative utfall—inkludert DKA—pasienter med type 1-diabetes. Spesielt, med økende doser av SGLT2-hemmere, både studier funnet en større reduksjon i A1C, mer vekt tap, og en høyere risiko for DKA.20,21
Gitt risiko, klinikeren må kritisk vurdere om en pasient er en kandidat for SGLT2 inhibitor terapi., Individualisert behandling med legemidler er viktig, og bør være basert på faktorer som pasientens tilbøyelighet for dehydrering, redusert mat og/eller kaloriinntak, og fremtidige akutte sykdommer., En sociobehavioral vederlag for farmakoterapi ble studert av Abdelgadir og kolleger i forskjellige Muslimske land i løpet av måneden Ramadan, når de fleste Muslimer avstå fra å spise og drikke etter 14 til 16 timer per dag; i løpet av denne måneden, høyere priser på DKA oppstått uavhengig av medisiner foreskrevet, samt høyere forekomst av hypoglykemi hos pasienter som tar SGLT2-hemmere, selv om ingen pasient som kreves for sykehusinnleggelse.22,23
Bivirkninger
SGLT2-hemmere ble ansett som trygt ved godkjenning, men i økende grad, rapporter om alvorlige uønskede hendelser fortsetter å vises., LERRETET Program åpenbart ikke bare en reduksjon i alle alvorlige uønskede hendelser versus placebo, men også en økning i genitale infeksjoner, osmotisk diurese, brudd, og nedre lemmer amputasjoner. En todelt økning i nedre lem amputasjoner har ført til en svart boks advarsel for pasienter som mottar canagliflozin. Amputasjoner var mer vanlig hos pasienter med en historie med amputasjon og perifer vaskulær sykdom.7 Perifer vaskulær sykdom, og en historie med amputasjon er ikke uvanlig hos pasienter med type 2 diabetes.,
Ueda og kolleger registerbasert kohortstudie sammenlignet uønskede hendelser hos pasienter som nylig har startet på SGLT2-hemmere eller GLP-1 reseptor agonister.19 Dette er det eneste stoffet klasser som er FDA godkjent for reduksjon av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes, som har gjort dem til et attraktivt alternativ for andre-linje behandling hos pasienter med disse to forholdene. I Ueda og kollegers studie, betydelig flere pasienter som tar GLP-1 reseptor agonister gjennomgikk nedre lem amputasjon (hazard ratio 2.32; 95% CI, 1.37-3.91) og opplevd DKA (HR 2.12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 Tilfeller av akutt nyreskade (AKI, beinbrudd, alvorlig urin-skrift infeksjoner, venøs tromboembolisme, og akutt pankreatitt var lik mellom gruppene. De fleste pasienter (61%) fikk dapagliflozin, og den minst brukte SGLT2 inhibitor var canagliflozin (1%).19
Konklusjon
Under egnede forhold, type 1 og type 2 diabetes pasienter som har potensial til å dra nytte av SGLT2-hemmere. Disse medikamentene har vist å forbedre hospitalizations for hjertesvikt, hjerte-og karsykdommer, og nyresykdom hos pasienter med type 2 diabetes.,1,6,7 Noen unntak er dårlig hydrering status, en historie av amputasjoner, og perifer vaskulær sykdom. Pasienter med en historie med dehydrering, amputasjon, eller perifer vaskulær sykdom kan oppleve økt uønskede hendelser, og disse faktorene bør tas i betraktning når initiering eller videreføring av en SGLT2 inhibitor blir vurdert.1,6,7,22,23 SGLT2 hemmere er ikke anbefalt for pasienter med type 1 diabetes, og disse midlene gir en høyere risiko for DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz jeg, Bonaca MP, et al., Dapagliflozin og kretsløpssystem utfall i type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Nye risikofaktorer Samarbeid, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Association of cardiometabolic multimorbidity med dødelighet. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Vifte F, Wang JY, et al. Effekt og sikkerhet av SGLT2 hemmere for adjuvant behandling av type 1-diabetes: en systematisk gjennomgang og meta-analyse. Sci Rep. 2017;7:44128.
4. Kalra S. Erratum til: sodium glukose co-transporter-2 (SGLT2) – hemmere: en gjennomgang av sine grunnleggende og klinisk farmakologi. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA drug safety kommunikasjon: FDA bekrefter økt risiko for ben og fot amputasjoner med diabetes medisin canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. Tilgang Til November 29, 2018.
10. FDA. FDA advarer om sjeldne forekomster av en alvorlig infeksjon i underlivet med SGLT2 hemmere for diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. Tilgang Til November 29, 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jørgensen MEG, et al., Dapagliflozin er assosiert med lavere risiko for kardiovaskulære hendelser og alle-gi dødelighet hos personer med type 2 diabetes (CVD-EKTE Nordisk) sammenlignet med dipeptidyl peptidase-4-hemmer terapi: en multinasjonal observasjonsstudie. Diabetes Obe Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Faktorer av de direkte kostnadene av hjertesvikt sykehusinnleggelse i en offentlig universitets-sykehus. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., Effekten av natrium-glukose cotransport-2-hemmere på blodtrykket hos personer med type 2 diabetes mellitus: en systematisk gjennomgang og meta-analyse av 43 randomized control trials med 22 528 pasienter. J Am Hjertet Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin tregere progresjon av nyre funksjon nedgang uavhengig av glykemisk effekter. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-glukose cotransport-hemmere: mekanismer, metabolske effekter og implikasjoner for behandling av diabetiker pasienter med kronisk nyresykdom., Nephrol Dial Transplant. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Drug safety kommunikasjon. FDA advarer om at SGLT2 hemmere for diabetes kan resultere i en alvorlig tilstand av for mye syre i blodet. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Tilgang Til November 29, 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetisk ketoacidose: en mulig komplikasjon av behandling med natrium-glukose cotransporter 2 hemming. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidose er forbundet med SGLT2-hemmer-behandling: analyse av FAERS data., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Sodium glukose cotransporter 2-hemmere og risikoen for alvorlige bivirkninger: landsdekkende registerbasert kohortstudie. BMJ. 2018;363:k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozin som tilleggsbehandling til insulin terapi i type 1-diabetes: det LETTE prøvelser. Diabetes Care. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Effekt og sikkerhet av dapagliflozin hos pasienter med utilstrekkelig kontrollert type 1-diabetes: det SKILDRE-1 52-ukers studie. Diabetes Care., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. En prospektiv multi-land prøveversjon for å sammenligne forekomst av diabetisk ketoacidose i Ramadan-måneden, måneden som gikk, og den påfølgende måned (DKAR internasjonale). J Diabetes Metab Disorder Lucy Hale Og. 2016;15:50.
23. Bashier En, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Sikkerhet av natrium-glukose cotransporter 2-hemmere (SGLT2-I) i løpet av måneden Ramadan i Muslimske pasienter med type 2 diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply