US Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.
ABSTRACT:나트륨-glucose cotransporter2(SGLT2)억제물은 다음과 같 혜택을 부여하는 당뇨병 환자에서 심장 마비,심혈관 질환,신장 질환입니다. 이 약 종류가 또한과 관련된 주요 불리한 이벤트를 포함하여,당뇨병 케톤 산증에서 1 형 당뇨병 환자들과 다리를 절단 및 성과 요로 감염에는 2 형 당뇨병 환자가 있습니다., 경구 용 항 당뇨병 약물은 병원 환경에서 종종 중단되지만 특정 동반 질환에서 그 역할을 이해하는 것이 중요합니다. 의 사용 SGLT2 억제제 제 1 형 당뇨병에서는 여전히 논의되고있다,그러나 그들의 사용에서는 2 형 당뇨병 환자의 심장 혈관 질병,신장병,심장 마비에 설립되었습 여러 큰니다.
전 세계적으로 4 억 1 천 5 백만 명 이상의 성인에게 영향을 미치는 제 2 형 당뇨병은 심혈관 질환의 주요 위험 요소입니다.,1 제 2 형 당뇨병 환자는 죽상 경화성 심혈관 질환,심부전,신장 질환 및 사망 위험이 증가합니다.2 나트륨-포도당 cotransporter2(SGLT2)억제제는 제 2 형 당뇨병 치료를 위해 승인 된 당뇨병 약물 등급입니다. 약품에 이 클래스(이 구두 정제 empagliflozin,canagliflozin 및 dapagliflozin)가 견인을 얻으로 선호하는 에이전트에 대한 2 형 당뇨병으로 인하여 최근의 발견은 그들이 제공하는 심장 혈관 및 신호에서 이러한 환자입니다., SGLT2 억제제도에서 사용되는 제 1 형 당뇨병 환자는,그러나 여러 연구 결과는 그들은 협의 위험을 증가 당뇨병 케톤 산증.3
SGLT2 억제물이 되었습니다 불리 glucosuretics,여러 개 있는 메커니즘을 줄이는 사 hyperfiltration,혈압,유체의 보존,몸무게,그리고 혈액 포도당입니다.4SGLT2 억제제 블록 나트륨-포도당 cotransporters 근위 세뇨관에서 신장을 낮추는 포도당의 임계값을 신장하고 줄이 신 포도당 재 흡수., 따라서,다른 당뇨병 약물과 같은 인슐린,SGLT2 억제제에 따라 혈액 포도당 수준을 줄이는 가능성의하였다. 이 약 종류가 있다면 발현의 메커니즘을 작:혈압 감소가 발생 처음를 통한 삼투 이뇨,하지만 에이전트가 사용되는 만성적으로,그것은 억제를 통해의 레닌 앤지오텐신 시스템입니다. 또한,신장 외부에 위치한 나트륨-포도당 전달자는 pleiotropic 효과에 기여합니다.,5 최근의 연구는 설립되는 SGLT2 억제물은 이득을 제안에 심혈관 질환,만성 신장 질환(CKD)및 심장 마비.1,5-7
증가한 보고서의 심각한 부작용에서 발생한 주요 불리한 심장 혈관 이벤트(MACE)시험 SGLT2 억제제 및 추가에서 시판 분석합니다. 의 우려가의 위험을 증가 낮은 사지 절단 및 뼈 골절,당뇨병 케톤 산증,급성 신부 부상(AKI),심각한 요로 감염—최근—푸르니에는 회(근막염 괴사의 회음).,AKI 를 경험하는 SGLT2 억제제를 복용하는 7-10 명의 환자는 종종 유체 또는 전해질 이상,특히 탈수증을 앓고 있습니다. 따라서 AKI 의 위험을 제한하기 위해 탈수되거나 영양 또는 수화 상태가 불량한 환자에게 SGLT2 억제제를 보류해야합니다. 이러한 약물은 병원 입원시 종종 중단되지만 이러한 약물의 부작용을 이해하는 것이 중요합니다.
심혈관 혜택
SGLT2 억제제의 몇 가지 대규모 MACE 시험이 수행되었습니다:EMPA-REG,CANVAS 프로그램 및 DECLARE-TIMI58.,1,6,7EMPA-REG 는 매일 empagliflozin10mg,매일 empagliflozin25mg 또는 위약을 투여받은 제 2 형 당뇨병 환자에서 대규모 다기관,무작위,이중 맹검,위약 대조 시험이었다.6Empagliflozin 환자 했다 훨씬 낮은 발생률의 복합 기본 결과는 심장 혈관 사망률,치명적이지 않은 심근 경색(의 경우),또는 치명적이지 않은 스트로크 대 위약. 환자는 또한 개별 종말점으로 모든 원인 사망률,심혈관 사망률 또는 심부전 입원이 유의하게 낮았다.,6
CANVAS 프로그램은 canagliflozin 을 매일 300mg,canagliflozin 을 매일 100mg 또는 위약으로 투여받은 제 2 형 당뇨병 환자에서 대규모의 다기관,무작위,이중 맹검,위약 대조 시험이었다.7 명의 Canagliflozin 환자는 위약과 비교하여 심혈관 사망률,비 치명적 MI 또는 비 치명적 뇌졸중의 복합 결과가 유의하게 낮았다. Canagliflozin 을받는 환자는 또한 심부전에 대한 입원이 현저히 적었다.7
메이스 시험 중 가장 큰 DECLARE-TIMI58 은 EMPA-REG 및 CANVAS 프로그램에 대한 결과와 유사한 결과를보고했습니다.,1 이 다기관,무작위배정,이중맹검,위약 대조가 진행되었는 2 형 당뇨병 환자가 받은 중 dapagliflozin10mg 매일 또는 위약. 지만 환자는 유사한 메이스 결과,dapagliflozin 환자 했다 훨씬 낮은 요금의 심장 혈관 사망 또는 입원에 대한 심장 마비는 위약에 비해 환자입니다.1
EMPA-REG 의 2 차 분석 결과,심혈관 이익 이외에 위약과 비교하여 모든 원인 입원 비율이 감소한 것으로 나타났습니다.,6 지만 캔버스 프로그램을 입증하지 못했다는 중요한 메이스는 혜택이 있었으로 추세는 심장 혈관 보호,그리고 최신 연구 결과는 심장 혈관에 대한 혜택 canagliflozin. 심장 혈관의 이익을 SGLT2 제 억제물은 그들에게 열쇠 두 번째 라인 에이전트의 치료에 제 2 형 당뇨병입니다. 최근 Persson 과 동료들은 dapagliflozin 대 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)억제제 치료의 심혈관 이점을 비교 한 다국적 관측 연구를 발표했습니다.,11Dapagliflozin 은 DPP-4 억제제와 비교하여 MACE,심부전 입원 및 모든 원인 사망률의 낮은 위험과 관련이 있었다. 위험 비율을 위해 개별 구성 요소의 메이스(심근경색,뇌졸중,심혈관 사망률)을 수치적으로 더 낮은에서 dapagliflozin 그룹,하지만 크게 그래서.11
심부전 악화 및 입원 예방
심부전 입원은 빈약 한 결과를 초래할 수 있으며 주요 의료 지출 중 하나입니다., 심부전 입원은 환자에게 부담이되며 의료 시스템에 비용이 많이 듭니다.12SGLT2 억제물을 감소시키는 것으로 나타났 혈압,BMI,및 단백뇨;그들은 또한 배뇨를 촉진하기 때문에 포도당을 낮추는 임계값에서 신장 세관 감소할 수 있습 유동성 보유. EMPA-REG,CANVAS 프로그램 및 DECLARE-TIMI58 은 sglt2 억제제 사용이 심장 마비에 대한 입원을 크게 줄일 수 있음을 보여주었습니다.,1,6,7 페르손과 동료 연구를 강조하의 이익을 SGLT2 억제물을 통해 다른 당뇨병전을 포함 글루카곤과 같은 펩타이드-1 일(GLP-1)agonists 및 DPP-4 억제제,을 줄이는 심부전 입원 환자에 있는 2 형 당뇨병입니다.11
신장 보호 및 AKI 위험
으로 관찰하는 초기 예상된 사 여과 속도(eGFR)감소,SGLT2 억제제는 처음에 예상을 위한 잠재력을 해하고 위험의 아키에서 CKD 환자입니다.,13 나중에이 약물 부류가 단백뇨를 줄이고 혈압을 낮추며 체액 제거에 도움을줌으로써 신장 보호에 기여하는 것으로 나타났습니다. 단독으로 사용하면 이러한 약제가 많은 이점을 나타내지 않을 수 있지만,병용하면 CKD 환자에서 상당한 이점을 가질 수 있습니다. EMPA-REG 결과 시험을 밝혔다 현저히 감소 발생 또는 악화의 신장병,의 진행 macroalbuminuria 을 두 배로,혈청 크레아티닌의 수준으로 eGFR≤45mL/분/1.73m2,그리고 복합 신장 결과입니다., 복합 신장 결과의 두 배 혈청 크레아티닌 청소 수준으로 eGFR≤45mL/분/1.73m2 개개인의 신체 치료 또는 죽음에서 신장 질환입니다.4 캔버스 프로그램을 감소를 보였다의 진행성은 단백뇨 및 감소에서 합의 결과는 40%감소 eGFR,필요한 신체의 치료,또는 신장 죽음입니다.7,14,크게 선언-티미 58 발견≥40%감소 eGFR 을<60mL/분/1.73m2,말기 신장 질병,또는 죽음에서 신나 심장 혈관 원인입니다.,1 신장 혜택,또는 그것에 대한 추세는 empagliflozin,canagliflozin 및 dapagliflozin 으로 나타났습니다. 이것은 혈당 강하 이득이 관찰되지 않는 신장 기능의 낮은 수준에서도 입증되었습니다.15
당뇨병 케톤 산증
2015 년에는,FDA 는 보고를 받았의 당뇨병 케톤 산증(케토산증)사용에 관련된 SGLT2 억제제입니다.16 이후,유당 DKA(혈당<200-250mg/dL 로 정의)를 개발하는 환자에 대한 추가 보고서가 작성되었습니다., Sglt2 억제제의 사용이이 집단에서 오프 라벨이기는하지만 제 1 형 당뇨병 환자에게 유당 DKA 가 발생한다는 여러 보고서도 있었다.17
SGLT2 억제제를 복용 한 환자에서 DKA 의 상대적 위험을 결정하기 위해 Blau 와 동료들은 FDA 부작용보고 시스템에서 SGLT2 관련 DKA 발생률을 DPP-4 억제제에 대한 것과 비교했다.18 그들은 DKA 발병 위험이 SGLT2 억제제에 대해 약 14 배 더 높았으며이 사례의 71%가 유당 케톤 산증이라는 것을 발견했습니다.,18 마찬가지로,레지스터에 기반 연구를 사용하는 성향이 일치 집단의 이상 21,000 환자에서 스웨덴,덴마크,우에다고 동료들에 비해케토산증 발생에 대한 SGLT2 억제제 대 GLP-1receptor agonists,고의 위험을케토산증했 받는 환자에서 SGLT2 억제제(0.6%대 1.3%).19 임상의들,특히 입원 환자 치료를 제공하는 사람들은이 위험을 인식하는 것이 중요합니다. 이러한 사건은 SGLT2 억제제 치료를받는 환자의 작은 비율에서 발생했지만 DKA 의 심각성뿐만 아니라 오진 가능성이 높습니다.,
최근 실험에 비해 증가시키는 효과 용량의 empagliflozin 및 dapagliflozin 대 위약에 A1C 감소,체중 감소,그리고 위험의 불리한 결과를 포함한케토산증—을 가진 환자에서 1 형 당뇨병의 원인입니다. 현저하게,sglt2 억제제의 복용량이 증가함에 따라,두 시험 모두 A1C 의 더 큰 감소,더 많은 체중 감소 및 DKA 의 더 높은 위험을 발견했다.20,21
위험을 감안할 때 임상의는 환자가 SGLT2 억제제 치료의 후보인지 여부를 비판적으로 평가해야합니다., 개별화 pharmacotherapy 최고의 요소를 기반으로 포함하여 환자의 성향을 탈수,감소된 식품 및/또는 열량 입구,그리고 미래는 급성 질환., A sociobehavioral 고려사항을 위한 약물에 대해 연구했 Abdelgadir 와 동료들에서 다양한 이슬람 국가 라마단 기간 동안,대부분의 이슬람에서 기권 먹고 마시는 14~16 시간별 날이 한 달 동안,높은 요금의케토산증에 관계없이 발생한의 약물 처방,뿐만 아니라 높은 요금의 저혈당 환자의 복용 SGLT2 억제제는 없지만 환자의 입원을 요구했습니다.22,23
부작
SGLT2 억제제 것으로 간주하고 안전함에 따라 승인을 하지만,점점,보고서의 심각한 부작용이 계속 나타납니다., 캔버스 프로그램으로 밝혀지만 감소를 모두에서 심각한 부작용에 대 위약 대조,그러나 또한 증가를 생식기 감염,삼투 이뇨,골절,그리고 더 낮은 사지 절단. 하체 절단의 2 배 증가로 canagliflozin 을받는 환자에 대한 블랙 박스 경고가 발생했습니다. 절단은 절단 및 말초 혈관 질환의 병력이있는 환자에서 더 흔했다.7 말초 혈관 질환과 절단의 병력은 제 2 형 당뇨병 환자에서 드문 일이 아닙니다.,
Ueda 와 동료의 등록 기반 코호트 연구는 sglt2 억제제 또는 GLP-1 수용체 작용제에서 최근에 시작된 환자의 부작용을 비교했다.19 이들은 약 종류는 FDA 의 승인을 감소에 대한 심장 혈관 행사에서는 2 형 당뇨병 환자가 그들에게 매력적인 옵션을 위한 두 번째 라인 치료 환자에서 이러한 두 가지 조건입니다. Ueda 와 동료의 연구에서 GLP-1 수용체 작용제를 복용 한 환자가 하체 절단(위험 비율 2.32;95%CI,1.37-3.91)을 받고 DKA(HR2.12;95%CI,1.,01-4.52).19 부각의 AKI,뼈 골절,심각한 요로 감염,정맥혈전색전증 및 췌장염들 사이에 비슷한 그룹이 있습니다. 대부분의 환자(61%)는 dapagliflozin 을 받았고,가장 적게 사용 된 SGLT2 억제제는 canagliflozin(1%)이었다.19
결론
적절한 조건 하에서,제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 환자는 SGLT2 억제제로부터 혜택을받을 가능성이있다. 이 약물들은 제 2 형 당뇨병 환자의 심부전,심혈관 질환 및 신장 질환에 대한 입원을 개선하는 것으로 나타났습니다.,1,6,7 일부 예외는 열악한 수화 상태,절단 병력 및 말초 혈관 질환을 포함합니다. 환자의 역사를 가진 탈수,절단,또는 주변의 혈관 질병을 경험할 수 있는 증가한 부작용,그리고 이러한 요인을 고려해야 할 때 개시 또는 지속의 SGLT2 억제물은 고려하고 있습니다.1,6,7,22,23SGLT2 억제제는 현재 제 1 형 당뇨병 환자에게 권장되지 않으며,이들 약제는 DKA 의 더 높은 위험을 부여합니다.16,18,19피>1. Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,et al., 제 2 형 당뇨병에서 Dapagliflozin 및 심혈관 결과. N Engl J 의대. 2018:1-12.
2 입니다. 신흥 위험 요소 협업,Di Angelantonio E,Kaptoge S,et al. 사망률과 심장 혈관 복합체의 연관성. 자마. 2015;314:52-60.
3. 첸 J,팬 F,왕 JY,외. 제 1 형 당뇨병의 보조 치료를위한 SGLT2 억제제의 효능 및 안전성:체계적인 검토 및 메타 분석. Sci 의원 2017;7:44128.
4. Kalra S.Erratum to:나트륨 포도당 co-transporter-2(SGLT2)억제제:기본 및 임상 약리학에 대한 검토. 당뇨병 Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA 의약품 안전 통신:FDA 확인한 위험의 증가 다리와 발 절단으로 당뇨병 약 canagliflozin(Invokana,Invokamet,Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm.2018 년 11 월 29 일에 액세스했습니다.10. FDA. FDA 는 당뇨병에 대한 SGLT2 억제제로 생식기 부위의 심각한 감염의 드문 발생에 대해 경고합니다. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm.2018 년 11 월 29 일에 액세스했습니다.
11. Persson F,Nyström T,Jorgensen ME,et al., Dapagliflozin 과 연결된 낮은 심혈관 질환의 위험 및 모든 원인의 사망률에 사람들이 제 2 형 당뇨병(CVD 실제 북유럽)과 비교했을 때 디펩 펩티-4 억제제 치료:다국적 기 관찰 연구입니다. 당뇨병 Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J,Athanasakis K,Farmakis D,외. 공립 3 차 병원에서 심부전 입원의 직접 비용의 결정 요인. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.13. Mazidi M,Rezaie P,Gao HK,Kengne AP., 의 효과 나트륨-포도당 cotransport 에-2 억제제를 혈압에서 사람들이 제 2 형 당뇨병:체계적인 리뷰 및 메타 분석 43 무작위 제어 시험과 함께 22 528 환자입니다. J Am 심장 Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL,Desai M,Jardine M,외. Canagliflozin 은 혈당 효과와 독립적으로 신장 기능 감소의 진행을 느리게합니다. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G,Mertens PR. 나트륨-포도당 cotransport 에 억제제:메커니즘,대사의 효과와 의미를 치료하는 당뇨병 환자의 만성 신장 질환입니다., 네프롤 다이얼 이식. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. 약물 안전 통신. FDA 는 당뇨병에 대한 SGLT2 억제제가 혈액에 너무 많은 산의 심각한 상태를 초래할 수 있다고 경고합니다. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm.2018 년 11 월 29 일에 액세스했습니다.17. Peters AL,Buschur EO,Buse JB,et al. Euglycemic 당뇨병 케톤 산증:나트륨-포도당 cotransporter2 억제로 치료의 잠재적 합병증. 당뇨병 관리. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE,Tella SH,Taylor SI,Rother KI. SGLT2 억제제 치료와 관련된 케톤 산증:FAERS 데이터 분석., 당뇨병 Metab Res Rev.2017;33(8):e2924.19. 우에다 P,Svanström H,Melbye M,et al. 나트륨 포도당 코트랜스포터 2 억제제 및 심각한 부작용의 위험:전국 등록 기반 코호트 연구. BMJ. 2018;363:k4365.20. Rosenstock J,Marquard J,Laffel LM,외. 제 1 형 당뇨병에서 인슐린 치료에 보조제 인 Empagliflozin:EASE trials. 당뇨병 관리. 2018;41(12):2560-2569.21. Dandona P,Mathieu C,Phillip M,et al. 부적절하게 통제 된 제 1 형 당뇨병 환자에서 dapagliflozin 의 효능 및 안전성:묘사-1 52 주 연구. 당뇨병 관리., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI,Hassanein MM,Bashier AM,et al. 라마단 달,이전 달 및 다음 달(DKAR international)의 당뇨병 케톤 산증의 발생률을 비교하기위한 전향 적 다 국가 시험. J 당뇨병 Metab Disord. 2016;15:50.23. Bashier A,Khalifa AA,Abdelgadir EI,et al. 2 형 당뇨병 무슬림 환자에서 라마단 한 달 동안 나트륨-포도당 코트랜스포터 2 억제제(SGLT2-I)의 안전성. 오만 의대 J.2018;33(2):104-110.피>
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